PDZドメイン

ヒトGOPC（ゴルジ体関連PDZおよびコイルドコイルモチーフ含有タンパク質）タンパク質に含まれるPDZドメインの分子構造
識別子
シンボルPDZ
ファムPF00595
インタープロIPR001478
頭いいPDZ
プロサイトPDOC50106
SCOP21lcy / スコープ / SUPFAM
CDDcd00136
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
PDB1l1j B:248-262 1lcy A:388-442 1fc7 A:151-232

1fc9 A:151-232 1fcf A:151-232 1fc6 A:151-232 1ueq A:426-492 1ujv A:639-680 1i92 A:14-91 1g9o A:14-91 1q3o A:663-754 1q3p A:663-754 1uep A:778-859 1wfv A:1147-1226 1uew A:920-1007 2cs5 A:517-602 1qav A:81-161 2pdz A:81-161 1z86 A:81-161 1z87 A:81-161 1pdr :466-544 1tq3 A:313-391 1be9 A:313-391 1bfe A:313-391 1tp5 A:313-391 1tp3 A:313-391 1um7 A:386-464 1iu2 A:65-149 1iu0 A:65-149 1kef A:65-149 1zok A:224-308 1qlc A:160-244 2byg A:193-277 2fe5 A:226-310 1wi2 A:47-125 1wha A:871-947 1x5q A: 728-812 1t2m A:993-1073 1um1 A:974-1056 1wf8 A:504-589 1gm1 A:1357-1439 1ozi A:1357-1439 1vj6 A:1357-1439 1d5g A:1368-1450 3pdz A:1368-1450 1q7x A:1368-1450 1uju A:1100-1189 1wi4 A:22-94 1l6o A:254-339 1mc7 A:251-336 1n7t A:1323-1407 1mfg A:1323-1407 1mfl A:1323-1407 1uez A:140-219 1uf1 A:279-357 1x5n A:211-289 1ihj A:17-103 1uhp A:249-336 1uit A:1240-1316 1x6d A:412-495 2csj A:10-94 1m5z A:988-1067 2css A:605-688 1zub A:619-702 1wfg A:668-753 1ufx A:816-887 1qau A:17-96 1b8q A:17-96 1u38 A:656-740 1u37 A:656-740 1u3b A:656-740 1x45 A:656-740 1p1d A:471-557 1p1e A:471-557 1x5r A:456-542 1v62A:248-329 1n7f A:672-751 1n7e A:672-751 1wf7 A:5-82 1rgw A:4-81 1vb7 A:3-81 1i16 :533-616 1v6b A:752-838 2f5y B:300-373 1whd A:18-92 1ybo A:114-191 1v1t B:114-191 1obz B:114-191 1n99 A:114-191 1wh1 A:419-501 1va8 A:256-333 1kwa A:490-568 1nf3 D:157-247 1rzx A:160-250 1oby B:198-270 1obx A:198-270 1nte A:198-270 1r6j A:198-270 1u39 A:747-820

1y7n A:747-820

PDZドメインは、細菌、酵母、植物、ウイルス[1]、動物[2 ]のシグナル伝達タンパク質に見られる80～90個のアミノ酸からなる共通構造ドメインです。PDZドメインを含むタンパク質は、膜内の受容体タンパク質を細胞骨格成分に固定する上で重要な役割を果たします。これらのドメインを持つタンパク質は、細胞膜でシグナル伝達複合体をまとめ、組織化するのに役立ちます。これらのドメインは、シグナル伝達複合体の形成と機能において重要な役割を果たします。[3] PDZドメインはまた、 NHERFやエズリン などのメディエーターを介して細胞表面受容体（ CftrやFZD7など）をアクチン細胞骨格に固定する上で非常に重要な役割を果たします。[4]

PDZは、ドメインを共有することが発見された最初の3つのタンパク質の頭文字を組み合わせた頭文字です。3つのタンパク質とは、シナプス後密度タンパク質（PSD95）、ショウジョウバエ円板大腫瘍抑制因子（Dlg1）、ゾヌラ閉塞体-1タンパク質（zo-1）です。[5] PDZドメインは以前はDHR（Dlg相同領域） [6]またはGLGF（グリシン-ロイシン-グリシン-フェニルアラニン）ドメインと呼ばれていました。[7]

一般的に、PDZドメインは他の特定のタンパク質のC末端の短い領域に結合します。これらの短い領域は、βシート増強によってPDZドメインに結合します。これは、PDZドメインのβシートが、結合パートナータンパク質の末端からさらにβストランドが付加されることによって延長されることを意味します。[8] C末端カルボキシル基は、PDZドメイン内のネスト（タンパク質構造モチーフ） 、すなわちPDZ結合モチーフによって結合されます。

発見の起源

PDZは、そのドメインが最初に観察されたタンパク質の名前に由来する頭字語である。シナプス後密度タンパク質95（PSD-95）は、脳にのみ存在するシナプスタンパク質である。 [7]ショウジョウバエのディスクラージ腫瘍抑制因子（Dlg1）と閉塞帯1（ZO-1）は、ともに細胞接合部と細胞シグナル伝達複合体で重要な役割を果たしている。[9] 20年以上前にPDZドメインが発見されて以来、何百ものPDZドメインがさらに特定されている。「PDZドメイン」という語句が最初に公表されたのは、論文ではなく手紙であった。1995年9月、カリフォルニア工科大学のメアリー・B・ケネディ博士は、Trends in Biomedical Sciencesに訂正の手紙を書いた。[10]その年の初め、別の科学者グループがDHRドメインと呼ぶ新しいタンパク質ドメインを発見したと主張していた。[6]ケネディ博士は、自身の研究室が以前、全く同じドメインを「GLGFリピート」の連続体として記述していたことを否定した。[7]彼女はさらに、「ドメインの起源と分布をより適切に反映させるため」、ドメインの新しい名称を変更すると説明した。こうして、「PDZドメイン」という名称が世界に紹介された。

構造

6 つの β ストランド (青) と 2 つの α ヘリックス (赤) は、PDZ ドメインの共通モチーフです。

PDZドメインの構造は、それを含む様々なタンパク質間で部分的に保存されています。通常、5～6本のβストランドと、1本の短いαヘリックスと1本の長いαヘリックスで構成されています。この保存されたフォールド構造を除けば、二次構造はPDZドメイン間で異なります。[3]このドメインは、直径約35Åの球状になる傾向があります。[11]

PDZドメインは、研究においては通常、単量体として単離されますが、一部のPDZタンパク質は二量体を形成します。単量体と比較したPDZ二量体の機能はまだ解明されていません。[3]

PDZドメインの結合ポケットに関する一般的な説は、前述のGLGF配列とは別に、複数の疎水性アミノ酸から構成され、その主鎖原子がタンパク質またはペプチドリガンドのC末端カルボキシル基と結合するネスト（タンパク質構造モチーフ）を形成するというものである。ほとんどのPDZドメインは、βストランドの1つと長いαヘリックスの間にこのような結合部位を有する。[12]

機能

PDZ ドメインには、細胞要素の局在化と細胞経路の調節という 2 つの主な機能があります。

7 つの PDZ ドメインを持つタンパク質 (GRIP) の例。

PDZドメインの最初に発見された機能は、膜内の受容体タンパク質を細胞骨格成分に固定することでした。PDZドメインは、様々なシグナル伝達経路における調節機能も有しています。[13]あらゆるタンパク質は、1つまたは複数のPDZドメインを持つことができ、それらは同一または異なる可能性があります（右図参照）。この多様性により、これらのタンパク質は相互作用において非常に多様な機能を発揮します。同一タンパク質内の異なるPDZドメインはそれぞれ異なる役割を持ち、それぞれが標的タンパク質の異なる部分、あるいは全く異なるタンパク質に結合することがあります。[14]

ローカリゼーション

PDZ ドメインは、複雑な足場の形成を組織化し、維持する上で重要な役割を果たします。

PDZドメインは多様なタンパク質に見られますが、いずれも細胞要素の局在化に役立ちます。PDZドメインは主に受容体タンパク質を細胞骨格に固定することに関与しています。細胞が適切に機能するためには、タンパク質やその他の分子などの構成要素が適切な場所に適切な時間に存在することが重要です。PDZドメインを持つタンパク質はさまざまな構成要素に結合して、正しい配置を確保します。[13]ニューロンでは、神経伝達物質の活動を理解するために、シナプスの脂質膜に特定の受容体が存在する必要があります。PDZドメインはこの受容体の局在化プロセスに不可欠です。 [15] PDZドメインを持つタンパク質は通常、受容体のC末端と細胞骨格要素の両方に結合し、受容体を細胞骨格に固定して所定の位置に維持します。[14] [16]このような相互作用がなければ、脂質膜の流動性のために受容体はシナプスから拡散してしまいます。

PDZドメインは、受容体タンパク質以外の要素の局在を特定するためにも利用されます。ヒトの脳では、一酸化窒素はシナプスにおいてNMDA受容体の活性化に反応してcGMPレベルを変化させることがよくあります。[17]好ましい空間配置を確保するために、神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）は、nNOSとNMDA受容体に同時に結合するPSD-95上のPDZドメインとの相互作用を介してNMDA受容体に近づけられます。[16] nNOSがNMDA受容体に近接しているため、カルシウムイオンが細胞内に侵入し始めるとすぐに活性化されます。

規制

PDZドメインは、様々な細胞経路の制御に直接関与しています。PDZドメインは様々な細胞成分と相互作用するため、その制御機構は多岐にわたります。この制御は通常、nNos受容体とNMDA受容体の例のように、複数のシグナル伝達分子の共局在の結果として生じます。[16] PDZドメインによって実行されるシグナル伝達経路制御の例としては、ホスファターゼ酵素活性、機械感覚シグナル伝達、エンドサイトーシスされた受容体タンパク質の選別経路などが挙げられます。

ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体型4（PTPN4）のシグナル伝達経路は、PDZドメインによって制御されています。このタンパク質は細胞死の制御に関与しています。通常、この酵素のPDZドメインは結合していません。この結合していない状態では、酵素は活性化し、アポトーシスの細胞シグナル伝達を阻害します。このホスファターゼのPDZドメインに結合すると、酵素活性が失われ、アポトーシスが誘導されます。この酵素の正常な制御は、細胞が早期にアポトーシスを起こすのを防ぎます。PTPN4酵素の制御が失われると、細胞が増殖できるようになり、発癌活性が高まります。[18]

PDZドメインは、固有受容器および前庭・聴覚 有毛細胞における機械感覚シグナル伝達の制御にも関与している。タンパク質Whirlin（WHRN）は、有毛細胞のシナプス後ニューロンに局在し、機械的運動を体が解釈できる活動電位に変換する。WHRNタンパク質には3つのPDZドメインが含まれる。N末端付近に位置するドメインは、受容体タンパク質やその他のシグナル伝達成分と結合する。これらのPDZドメインの1つが阻害されると、ニューロンのシグナル伝達経路が阻害され、聴覚、視覚、および前庭機能障害が生じる。この制御は、WHRNの物理的な位置とPDZドメインの選択性に基づいていると考えられている。[19]

受容体タンパク質の調節は、 EBP50タンパク質のPDZドメインがβ2アドレナリン受容体（β2-AR）のC末端に結合することで起こる。EBP50はアクチンに結合した複合体とも会合し、細胞骨格とβ2-ARをつなぐ役割を果たしている。β2-AR受容体は最終的にエンドサイトーシスで取り込まれ、リソソームに運ばれて分解されるか、細胞膜に戻ってリサイクルされる。科学者らは、EBP50と直接相互作用するβ2-AR PDZ結合ドメインのSer-411残基がリン酸化されると受容体が分解されることを実証した。Ser-411が変更されなければ、受容体はリサイクルされる。[20] PDZドメインとその結合部位が果たす役割は、受容体タンパク質の局在だけにとどまらない調節的関連性を示している。

PDZドメインは、様々なシグナル伝達経路における役割をより深く理解するために、さらなる研究が進められています。これらのドメインは、前述のように癌を含む様々な疾患との関連が指摘されているため、研究は増加しています。[21]

PDZドメイン活性の制御

PDZドメインの機能は、様々なメカニズムによって阻害および活性化される。最も一般的なメカニズムとしては、アロステリック相互作用と翻訳後修飾が挙げられる。[3]

翻訳後修飾

PDZドメインで見られる最も一般的な翻訳後修飾はリン酸化である。[22]この修飾は主にPDZドメインとリガンドの活性を阻害する。いくつかの例では、アミノ酸側鎖のリン酸化によりPDZドメインの水素結合形成能力が失われ、正常な結合パターンが破壊される。最終結果はPDZドメイン機能とさらなるシグナル伝達の喪失である。[23]リン酸化が通常のPDZドメイン機能を破壊するもう1つの方法は、電荷比を変化させ、結合とシグナル伝達にさらに影響を与えることである。[24]研究者らはまれに、翻訳後修飾がPDZドメインの活性を活性化するのを観察しているが[25]、こうした例は少ない。

ジスルフィド結合はPDZドメインの機能を阻害する

PDZドメインを制御できるもう一つの翻訳後修飾は、ジスルフィド結合の形成である。多くのPDZドメインはシステインを含み、酸化条件下ではジスルフィド結合が形成されやすい。この修飾は主にPDZドメイン機能の阻害因子として作用する。[26]

アロステリック相互作用

タンパク質間相互作用は、PDZドメインのリガンドへの結合効率を変化させることが観察されている。これらの研究は、特定のタンパク質のアロステリック効果が、異なる基質への結合親和性に影響を及ぼす可能性があることを示している。異なるPDZドメインは、互いにこのアロステリック効果を及ぼし合うことさえある。このPDZ-PDZ相互作用は、阻害因子としてのみ作用する。[27]他の実験では、特定の酵素がPDZドメインへの結合を増強できることが示されている。研究者らは、タンパク質エズリンがPDZタンパク質NHERF1への結合を増強することを発見した。[4]

PDZタンパク質

PDZタンパク質は、PDZドメインを含むタンパク質ファミリーです。このアミノ酸配列は、数千もの既知のタンパク質に見られます。PDZドメインタンパク質は真核生物と真正細菌に広く分布していますが[2]、古細菌ではほとんど例がありません。PDZドメインは他のタンパク質ドメインと結合することが多く、これらの組み合わせによって特定の機能を発揮します。最もよく知られているPDZタンパク質には、PSD-95、GRIP、HOMERの3つがあります。

NMDA 受容体とアクチンの複合体を形成する PSD-95 の基本的な機能。

PSD-95は脳のシナプスタンパク質であり、3つのPDZドメインを持ち、各ドメインはPSD-95がさまざまな方法で機能することを可能にする独自の特性と構造を備えています。一般的に、最初の2つのPDZドメインは受容体と相互作用し、3番目は細胞骨格関連タンパク質と相互作用します。PSD-95に関連する主な受容体はNMDA受容体です。PSD-95の最初の2つのPDZドメインはNMDA受容体のC末端に結合し、神経伝達物質が放出される時点でそれらを膜に固定します。[28]最初の2つのPDZドメインは、シェイカー型K +チャネルと同様に相互作用することもできます。[28] PSD-95、 nNOS、およびシントロフィンの間のPDZ相互作用は、2番目のPDZドメインによって媒介されます。3番目で最後のPDZドメインはシステインに富むPDZ結合タンパク質（CRIPT ）にリンクし、PSD-95が細胞骨格と結合できるようにします。[28]

PDZドメインを含むタンパク質の例（Lee et al . 2010の図）。[3]タンパク質は、タンパク質の一次配列の長さに合わせてスケール化された黒線で示されている。異なる形状は異なるタンパク質ドメインを示す。

グルタミン酸受容体相互作用タンパク質（GRIP）はシナプス後タンパク質であり、PSD-95がNMDA受容体と相互作用するのと同様にAMPA受容体と相互作用する。研究者らは、AMPA受容体とNMDA受容体のC末端に明らかな構造相同性があることに気づき、同様のPDZ相互作用が起きているかどうかを調べようとした。 [29]酵母ツーハイブリッドシステムにより、GRIPの7つのPDZドメインのうち2つ（ドメイン4と5）がGRIPがGluR2と呼ばれるAMPAサブユニットに結合するために不可欠であることがわかった。[14]この相互作用は、記憶の保存に大きな役割を果たすAMPA受容体が適切に局在するために極めて重要である。他の研究者らは、GRIPのドメイン6と7が、重要なシグナル伝達タンパク質であるエフリン受容体と呼ばれる受容体チロシンキナーゼのファミリーにGRIPを結びつける役割を担っていることを発見した。[30]臨床研究では、重度の変形を引き起こす可能性のある常染色体劣性症候群であるフレーザー症候群は、GRIPの単純な変異によって引き起こされる可能性があると結論付けられました。[31]

HOMERは、GRIPやPSD-95を含む多くの既知のPDZタンパク質とは大きく異なります。GRIPやPSD-95のようにイオンチャネル近傍の受容体を媒介するのではなく、HOMERは代謝型グルタミン酸シグナル伝達に関与します。[32] HOMERのもう一つのユニークな点は、PDZドメインが1つしかなく、これがHOMERと5型代謝型グルタミン酸受容体（mGluR5）との相互作用を媒介することです。[15] HOMER上の単一のGLGFリピートは、mGluR5のC末端のアミノ酸に結合します。HOMERの発現はラットの胚発生段階で高レベルで測定されており、重要な発達機能を示唆しています。[15]

ヒトPDZタンパク質

ヒトには約260個のPDZドメインが存在します。複数のPDZドメインを含むタンパク質もいくつかあるため、PDZを含むタンパク質の数は180個近くになります。以下の表は、このファミリーの中でよく研究されているメンバーの一部です。

PDZタンパク質の研究
エルビングリップHtra1Htra2
Htra3PSD-95SAP97カード10
カード11カード14PTP-BL [33]

以下の表には、ヒトに存在する既知の PDZ タンパク質がすべて記載されています (アルファベット順)。

ヒトのPDZタンパク質
AAG12アナクアナック2AIP1ALPAPBA1APBA2APBA3ARHGAP21ARHGAP23ARHGEF11ARHGEF12カード10カード11カード14
キャスクCLP-36CNKSR2CNKSR3CRTAMDFNB31DLG1DLG2DLG3DLG4DLG5DVL1DVL1L1DVL2DVL3
ERBB2IPFRMPD1FRMPD2FRMPD2L1FRMPD3FRMPD4GIPC1GIPC2GIPC3GOPC把握するグリップ1グリップ2HTRA1HTRA2
HTRA3HTRA4IL16INADLKIAA1849LDB3LIMK1LIMK2LIN7ALIN7BLIN7CLMO7LNX1LNX2LRRC7
MAGI1マギ2マギ3マジックスマスト1マスト2マスト3マスト4MCSPMLLT4MPDZMPP1MPP2MPP3MPP4
MPP5MPP6MPP7MYO18ANHERF1NOS1PARD3PARD6APARD6BPARD6GPDLIM1PDLIM2PDLIM3PDLIM4PDLIM5
PDLIM7PDZD11PDZD2PDZD3PDZD4PDZD5APDZD7PDZD8PDZK1PDZRN3PDZRN4ピック1PPP1R9APPP1R9Bプレックス1
PRXPSCDBPPTPN13PTPN3PTPN4RAPGEF2RGS12RGS3RHPN1リルRIMS1RIMS2SCN5AスクリブSDCBP
SDCBP2シャンク1シャンク2シャンク3シュルーム2シュルーム3シュルーム4SIPA1SIPA1L1SIPA1L2SIPA1L3SLC9A3R1SLC9A3R2SNTA1SNTB1
SNTB2SNTG1SNTG2SNX27SPAL2STXBP4SYNJ2BPシンポ2シンポ2L税金1BP3ティアム1ティアム2TJP1TJP2TJP3
TRPC4TRPC5USH1CWHRN

現在、PDZ ドメインを含むウイルスが 1 つ知られています。

ウイルス
税金1

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さらに読む

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  • Doyle DA, Lee A, Lewis J, Kim E, Sheng M, MacKinnon R (1996年6月). 「複合型およびペプチドフリーの膜タンパク質結合ドメインの結晶構造：PDZによるペプチド認識の分子基盤」. Cell . 85 (7): 1067–76 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81307-0 . PMID  8674113. S2CID  9739481.
  • 真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_PDZ_Class_1
  • 真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_PDZ_Class_2
  • 真核生物線形モチーフリソースモチーフクラス LIG_PDZ_Class_3
  • 複雑適応システムとしてのPDZドメイン 複雑適応システムとしてのPDZドメインに関する簡潔な技術的概要と主要な発見と影響の記述
  • NCBI保存ドメインエントリ
  • https://www.pdznet.eu - がんや神経疾患などの健康状態および病的状態における PDZ ドメインを構成するタンパク質の細胞シグナル伝達経路と治療の可能性についての理解を深めるための EU プロジェクト。
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