GLUT4

グルコーストランスポーター4型
識別子
エイリアス	SLC2A4、Glc_transpt_4、IPR002441、GLUT4、Gtr4、Glut-4、インスリン応答性促進性グルコーストランスポーター、溶質キャリアファミリー2メンバー4
外部ID	オミム: 138190 ; MGI : 95758 ;ホモロジーン: 74381 ;ジーンカード: SLC2A4 ; OMA : SLC2A4 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 17番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 17p13.1 始める 7,281,718 bp [ 1 ] 終わり 7,288,257 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 11番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 11 B3|11 42.93 cM 始める 69,833,365 bp [ 2 ] 終わり 69,839,014 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 腓腹筋 太ももの筋肉 骨格筋組織 心臓の頂点 左心室 右心耳 S状結腸の筋層 胃粘膜 膀胱 眼底 上位の表現 太ももの筋肉 長趾伸筋 二腹筋 上腕三頭筋 胸鎖乳突筋 側頭筋 右心室 足底筋 咬筋 前脛骨筋 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 膜透過輸送体の活性 トランスポーター活性 タンパク質結合 D-グルコース膜トランスポーター活性 グルコース膜トランスポーター活性 細胞成分 細胞質 膜の不可欠な構成要素 多小胞体 小胞 細胞質 エンドソーム 膜 細胞内膜小器官 小胞膜 T管 インスリン反応性コンパートメント 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞表面 細胞質の核周囲領域 膜ラフト 筋鞘 クラスリン被覆ピット トランスゴルジネットワーク輸送小胞 細胞外エクソソーム 細胞質小胞膜 細胞膜の外側 内膜系 クラスリン被覆小胞 シナプス前部 筋小胞体 生物学的プロセス グルコース恒常性 浸透圧ストレスに対する細胞応答 褐色脂肪細胞の分化 インスリン刺激に対する細胞反応 アミロペクチンの生合成プロセス エタノールへの反応 低酸素に対する細胞反応 炭水化物輸送 膜輸送 インスリン刺激に反応したグルコースの輸入 腫瘍壊死因子に対する細胞反応 グルコース輸入 炭水化物の代謝プロセス グルコース膜輸送 シナプス前エンドサイトーシス領域膜からのシナプス小胞出芽の制御 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 6517 20528 アンサンブル ENSG00000181856 ENSG00000288174 ENSMUSG00000018566 ユニプロット P14672 P14142 RefSeq (mRNA) NM_001042 NM_009204 NM_001359114 RefSeq（タンパク質） NP_001033 NP_033230 NP_001346043 場所（UCSC） 17章: 7.28 – 7.29 MB 11章: 69.83 – 69.84 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集 マウスの表示/編集

グルコーストランスポーター4型（GLUT4 ）は、溶質輸送体ファミリー2、促進グルコーストランスポーターメンバー4としても知られ、ヒトではSLC2A4遺伝子によってコードされるタンパク質です。GLUT4はインスリン調節性のグルコーストランスポーターで、主に脂肪組織と横紋筋（骨格筋と心筋）に存在します。GLUT4は主に細胞内小胞に蓄えられるという特徴があり、その輸送と調節が中心的な研究領域として重要となっています。^{[ 5 ]}このグルコース輸送タンパク質の最初の証拠は、1988年にDavid Jamesによって提供されました。 ^{[ 6 ]} GLUT4をコードする遺伝子は^{[ 7 ] [ 8 ]} 1989年にクローニングされ、マッピングされました。^{[ 9 ]}

細胞表面では、GLUT4が循環血糖の濃度勾配に沿った促進拡散を筋肉細胞や脂肪細胞に促します。細胞内に入ったグルコースは、肝臓ではグルコキナーゼ、他の組織ではヘキソキナーゼによって速やかにリン酸化され、グルコース-6-リン酸を形成します。その後、解糖系に送られるか、グリコーゲンへと重合されます。グルコース-6-リン酸は細胞外に拡散することができないため、グルコースが受動的に細胞内に入り込むための濃度勾配を維持する役割も担っています。^{[ 10 ]}

構造

GLUT4にはUBXドメインも含まれています。これらはユビキチン調節領域であり、細胞シグナル伝達を補助します。^{[ 11 ]}

他のタンパク質と同様に、GLUT4の一次配列における独特なアミノ酸配列が、グルコースを細胞膜を越えて輸送することを可能にしています。N末端のフェニルアラニンに加え、2つのロイシン残基とCOOH末端の酸性モチーフが、エンドサイトーシスとエキソサイトーシスの速度論において重要な役割を果たしていると考えられています。^{[ 12 ]}

その他のGLUTタンパク質

GLUTタンパク質は全部で14種類あり、配列の類似性に基づいて3つのクラスに分類されます。クラス1はGLUT 1～4および14、クラス2はGLUT 5、7、9、11、クラス3はGLUT 6、8、10、12、13で構成されます。

GLUTタンパク質には配列の違いが多少ありますが、いずれも基本的な構造要素を有しています。例えば、GLUTタンパク質のN末端とC末端はどちらも細胞質に露出しており、いずれも12個の膜貫通セグメントを有しています。^{[ 13 ]}

組織分布

骨格筋

筋肉が収縮すると、ATPが消費されます。ATPを生成するために必要なエネルギーは、解糖系や酸化的リン酸化など、最終的にグルコースを出発物質とする様々な経路から供給されます。^{[ 14 ]}

横紋筋骨格細胞では、運動または筋肉の収縮の結果として、細胞膜内の GLUT4 濃度が増加する可能性があります。

運動中、体はエネルギーとして利用するためにグルコースをATPに変換する必要があります。G -6-P濃度が低下すると、ヘキソキナーゼの阻害が緩和され、ATPを生成する解糖系と酸化系が進行できるようになります。これはまた、細胞内グルコース濃度が低下するにつれて、筋細胞がより多くのグルコースを取り込むことができることを意味します。細胞内のグルコース濃度を高めるために、GLUT4はこの促進拡散において主要な輸送体として利用されます。^{[ 15 ]}

筋収縮は同様の仕組みで機能し、GLUT4の細胞膜への移行を誘導しますが、骨格筋における2つのプロセスはそれぞれ異なる形態の細胞内GLUT4を得ます。GLUT4輸送小胞はトランスフェリン陽性または陰性であり、それぞれ異なる刺激によってリクルートされます。トランスフェリン陽性GLUT4小胞は筋収縮時に利用され、トランスフェリン陰性小胞はインスリン刺激と運動によって活性化されます。^{[ 16 ] [ 17 ]}

心筋

心筋は骨格筋とは少し異なります。安静時には、心筋は脂肪酸を主なエネルギー源として利用します。活動が増加し、ポンプ作用が速まると、心筋はより速い速度でグルコースを酸化し始めます。^{[ 18 ]}

心筋におけるGLUT1とGLUT4 のmRNAレベルの解析により、GLUT1は骨格筋よりも心筋で大きな役割を果たしていることが示された。 ^{[ 19 ]}しかし、GLUT4は依然としてグルコースの主要な輸送体であると考えられている。^{[ 20 ]}

他の組織と同様に、GLUT4もインスリンシグナルに反応し、細胞膜に輸送されて細胞内へのグルコースの拡散を促進します。  ^{[ 21 ] [ 22 ]}

脂肪組織

脂肪組織（一般的に脂肪として知られる）^{[ 23 ]}は、代謝恒常性 を維持するためのエネルギー貯蔵庫です。体はグルコースの形でエネルギーを摂取し、その一部は消費され、残りはグリコーゲン（主に肝臓、筋細胞）として、または脂肪組織にトリグリセリドとして蓄えられます。 ^{[ 24 ]}

ブドウ糖摂取量とエネルギー消費量の不均衡は、脂肪細胞の肥大と過形成の両方を引き起こし、肥満につながることが示されています。^{[ 25 ]} さらに、脂肪細胞におけるGLUT4遺伝子の変異も脂肪細胞におけるGLUT4の発現増加につながり、ブドウ糖の取り込みが増加し、結果として脂肪の蓄積が増加します。GLUT4が過剰発現すると、栄養分配が変化し、過剰なブドウ糖が脂肪組織に送られ、脂肪組織の質量増加につながる可能性があります。^{[ 25 ]} 

規制

インスリン

インスリンは、血液中のブドウ糖濃度の上昇に応じて膵臓から血流に放出されます。^{[ 26 ]}インスリンは膵臓のβ細胞に蓄えられています。血液中のブドウ糖がβ細胞膜上のブドウ糖受容体に結合すると、細胞内でシグナル伝達が開始され、これらの細胞内の小胞に蓄えられたインスリンが血流に放出されます。^{[ 27 ]}インスリン濃度の上昇は、細胞へのブドウ糖の取り込みを引き起こします。GLUT4は細胞内の輸送小胞に蓄えられており、インスリンが膜受容体に結合すると、細胞の細胞膜に素早く取り込まれます。^{[ 24 ]}

インスリンレベルが低い状態では、GLUT4の大部分は筋肉細胞や脂肪細胞の細胞内小胞に隔離されています。小胞が細胞膜と融合すると、GLUT4トランスポーターが挿入され、グルコース輸送に利用可能になり、グルコース吸収が増加します。^{[ 28 ]} 遺伝子組み換え筋肉インスリン受容体ノックアウト（MIRKO）マウスは、インスリンによるグルコース取り込みに対して不応性となるように設計されており、GLUT4が欠損しています。しかし、糖尿病や空腹時高血糖のマウスは、この不応性による悪影響を受けないことが分かりました。^{[ 29 ]}

インスリンシグナル伝達経路は、インスリンがインスリン受容体タンパク質に結合することで始まります。伝達経路が完了すると、GLUT-4貯蔵小胞は細胞膜と一体化します。その結果、GLUT-4タンパク質チャネルが膜に埋め込まれ、グルコースが細胞内へ輸送されるようになります。

GLUT4 のメカニズムはカスケード効果の一例であり、膜受容体へのリガンドの結合によりシグナルが増幅され、細胞応答が引き起こされます。この場合、インスリンは二量体の形でインスリン受容体に結合し、受容体のチロシンキナーゼドメインを活性化します。次に受容体は、酵素 PI-3 キナーゼに結合するインスリン受容体基質、またはIRS-1をリクルートします。PI-3 キナーゼは膜脂質PIP2 をPIP3に変換します。PIP3 は PKB (タンパク質キナーゼ B ) および PDK1によって特異的に認識され、PDK1 は PKB をリン酸化して活性化します。リン酸化されると、PKB は活性型となり、 TBC1D4 をリン酸化します。これにより、TBC1D4 に関連するGTPase 活性化ドメインが阻害され、Rab タンパク質が GDP から GTP に結合した状態になります。 GTPase活性化ドメインの阻害は、カスケード内の次のタンパク質を活性型のまま残し、GLUT4が細胞膜上に発現するように刺激する。^{[ 30 ]}

RAC1はインスリンによって活性化されるGTPaseです。RAC1は皮質アクチン細胞骨格の再編成を刺激し^{[ 31 ]}、GLUT4小胞が細胞膜に挿入されるようになります^{[ 32 ] 。 [ 33 ]} RAC1ノックアウトマウスでは、 筋組織におけるグルコースの取り込みが減少します^{[ 33 ] 。}

GLUT4のヘテロ接合性ノックアウトマウスは、筋肉におけるインスリン抵抗性と糖尿病を発症する。^{[ 34 ]}

筋肉の収縮

TBC1D1 および TBC1D4 の調節による、骨格筋におけるインスリンおよび収縮刺激によるグルコーストランスポーター 4 (GLUT4) の転座の細胞内シグナル伝達経路。

筋肉の収縮は、筋肉細胞を刺激して GLUT4 受容体をその表面へ転座させる。これは特に心筋に当てはまり、持続的な収縮により GLUT4 の転座率が上昇するが、骨格筋の収縮の増加では程度は低い。^{[ 35 ]}骨格筋では、筋肉の収縮により GLUT4 の転座が大幅に上昇し^{[ 36 ]} 、これはRAC1 ^{[ 37 ] [ 38 ]}およびAMP 活性化プロテインキナーゼ (AMPK)によって制御される。^{[ 39 ]}収縮誘導性グルコース取り込みには、AMPK や SNARK などの他のキナーゼによるRabGaps、TBC1D1、TBC1D4のリン酸化が関与する。^{[ 40 ] [ 41 ]}このメカニズムはインスリン抵抗性状態でも機能し続け、筋肉収縮経路がインスリン刺激から独立していることを確立する。^{[ 41 ]}右の図は、インスリン刺激と収縮刺激によるGLUT4の転座がどのように異なるかを示しており、最終的にはTBC1D1/4に収束する。TBC1D1/4はリン酸化によって不活性化され、Rabタンパク質がGTPを担持してGLUT4の膜への輸送に直接関与できるようになる。^{[ 15 ]}

AMPK は収縮経路で重要な役割を果たしている。^{[ 42 ]} ATP は AMP と ATP の比率の増加に非常に敏感であることから、エネルギーを感知する酵素として知られている。^{[ 42 ]}筋収縮中に ATP はアクトミオシン ATPaseによって ADP に加水分解される。^{[ 43 ]}続いてアデニル酸キナーゼが次の反応により ADP を変換する：2ADP→ATP+AMP。^{[ 43 ]} これにより ATP が急速に補充され、AMP 濃度が上昇する。^{[ 43 ]} ATP は AMPK 結合ドメインとの結合をめぐって AMP と競合し、そのため特に筋肉が休んでいて ATP 濃度が高いときには AMPK の活動を阻害する。^{[ 42 ]} AMP は AMPK の結合ドメイン（ベイトマン ドメインとして知られる）に対してはるかに強い親和性を持っているため、AMP 濃度が上昇する^{[ 42 ]}これは最終的にLKB1によるAMPKのリン酸化と活性化をもたらし^{[ 44 ]}、AMPKによって駆動されるシグナル伝達イベントのカスケードを誘発し、GLUT4の転座につながる。^{[ 15 ]}

筋肉のストレッチはRAC1を介してげっ歯類の筋肉におけるGLUT4の転座とグルコースの取り込みも刺激する。^{[ 45 ]}

相互作用

GLUT4は、Daxxとしても知られる細胞死関連タンパク質6と相互作用することが示されています。アポトーシスの制御に用いられるDaxxは、細胞質内でGLUT4と相互作用することが示されています。GLUT4に見られるようなUBXドメインは、アポトーシスシグナル伝達と関連することが示されています。^{[ 11 ]}そのため、この相互作用は細胞内でのDaxxの転座を助けます。^{[ 46 ]}

さらに、最近の報告では、海馬などの中枢神経系にGLUT4遺伝子が存在することが示されています。さらに、海馬におけるインスリン刺激によるGLUT4輸送の障害は、海馬ニューロンの代謝活動と可塑性の低下につながり、うつ病様行動や認知機能障害につながります。^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}

インタラクティブな経路マップ

以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。^{[ § 1 ]}

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解糖系と糖新生 編集

1. インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534"。

参考文献

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外部リンク

• 米国国立医学図書館医学件名表題集（MeSH）におけるGLUT4+タンパク質
• USCD—Nature分子ページ：シグナル伝達経路「GLUT4」；高解像度ネットワークマップを掲載。2009年12月25日アクセス。

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