エリスロポエチン

欧州特許庁
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスEPO、EP、MVCD2、エリスロポエチン、エリスロポエチン、ECYT5、DBAL
外部IDオミム: 133170 ; MGI : 95407 ;ホモロジーン: 624 ;ジーンカード：EPO ; OMA : EPO - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2056

13856

アンサンブル

ENSG00000130427

ENSMUSG00000029711

ユニプロット

P01588

P07321

RefSeq (mRNA)

NM_000799

NM_007942 NM_001312875

RefSeq（タンパク質）

NP_000790

NP_001299804 NP_031968

場所（UCSC）7章: 100.72 – 100.72 Mb5番目の文字: 137.48 – 137.53 MB
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

エリスロポエチン（/ ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ ˈ p ɔɪ . ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ˈ ɛ t ɪ n , - ˈ iː t ɪ n / ; [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] EPO ）は、エリスロポエチン、ヘマトポエチン、またはヘモポエチンとしても知られ、細胞の低酸素状態に反応して主に腎臓から分泌される糖タンパク質サイトカインであり、骨髄での赤血球産生（赤血球生成）を刺激します。低レベルのEPO（約10  mU /mL）は、正常な赤血球ターンオーバーを補うのに十分な量が常に分泌されています。 EPO レベルの上昇 (最大 10,000 mU/mL) につながる細胞性低酸素症の一般的な原因には、あらゆる貧血や慢性肺疾患による 低酸素症などがあります。

エリスロポエチンは、主に深部腎皮質に存在する線維芽細胞様I型間質細胞によって合成され、尿細管周囲毛細血管および近位尿細管と密接に関連しています。また、肝臓の類洞周囲細胞でも産生されます。胎児期および周産期には肝臓での産生が優勢であり、成人期には腎臓での産生が優勢です。トロンボポエチンと相同性があります。

外因性エリスロポエチン、すなわち組換えヒトエリスロポエチン（rhEPO）は、細胞培養における組換えDNA技術によって生産され、総称して赤血球造血刺激因子（ESA）と呼ばれます。その例として、エポエチンアルファとエポエチンベータが挙げられます。ESAは、慢性腎臓病に伴う貧血、骨髄異形成に伴う貧血、および癌化学療法に伴う貧血の治療に用いられます。治療のリスクには、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、腫瘍の再発などがあります。EPO治療によってヘモグロビン値が11 g/dLを超えて12 g/dLに上昇するとリスクが増大するため、避けるべきです。

rhEPOはパフォーマンス向上薬として違法に使用されている。[ 8 ] rhEPOは、翻訳後修飾の特徴など、内因性タンパク質とのわずかな違いにより、血液中で検出されることが多い。

薬理学

EPOは高度にグリコシル化されており（全分子量の40%）、血中半減期は約5時間です。EPOの半減期は、内因性型と組換え型で異なる場合があります。組換え技術によるEPOのグリコシル化やその他の改変により、血中EPOの安定性が向上し、注射頻度が減少しました。

関数

赤血球の産生

エリスロポエチンは赤血球産生に必須のホルモンです。これがないと、最終的な赤血球生成は起こりません。低酸素状態下では、腎臓はエリスロポエチンを産生・分泌し、分化過程にあるCFU-E、前駆赤芽球、および好塩基性赤芽球サブセットを標的として赤血球の産生を促進します。エリスロポエチンの主な作用は、赤血球前駆細胞および前駆細胞（ヒトの骨髄に存在）に作用し、これらの細胞をアポトーシス（細胞死）から保護することで生存を促進します。

エリスロポエチンは主要な赤血球生成因子であり、多能性前駆細胞から赤血球系譜の発達に関与する様々な成長因子（IL-3、IL-6、グルココルチコイド、SCFなど）と連携して作用します。バースト形成単位赤血球（BFU-E）細胞はエリスロポエチン受容体の発現を開始し、エリスロポエチンに感受性を示します。次の段階であるコロニー形成単位赤血球（CFU-E）細胞は、エリスロポエチン受容体を最大密度で発現し、さらなる分化はエリスロポエチンに完全に依存します。赤血球の前駆細胞である前赤芽球および好塩基性赤芽球もエリスロポエチン受容体を発現するため、その影響を受けます。

非造血役割

エリスロポエチンは、赤血球生成の刺激以外にも、血管収縮依存性高血圧、血管新生の刺激、EPO受容体の活性化による細胞生存の促進など、さまざまな作用があると報告されています。その結果、虚血組織に抗アポトーシス効果をもたらすことが報告されています。しかし、この説には議論の余地があり、多くの研究で効果がないとされています。 [ 9 ]また、これらの細胞のEPO受容体レベルが低いことも矛盾しています。虚血性の心臓、神経、腎臓組織を持つヒトでの臨床試験では、動物で見られるのと同じ効果が実証されていません。さらに、糖尿病性神経障害に対する神経保護効果が示された研究もありますが、これらのデータは深腓骨神経、浅腓骨神経、脛骨神経、腓骨神経を対象とした臨床試験では確認されていません。[ 10 ]

作用機序

エリスロポエチンは、エリスロポエチン受容体（EpoR）に結合してその効果を発揮することが示されている。[ 11 ] [ 12 ] EPOは赤血球前駆細胞表面のエリスロポエチン受容体に結合し、JAK2シグナル伝達カスケードを活性化する。これにより、STAT5、PIK3、およびRas MAPK経路が開始され、赤血球細胞の分化、生存、増殖が促進される。[ 13 ]また、サイトカインシグナルの負の調節因子として作用するSOCS1、SOCS3、およびCISも発現する。[ 14 ]

高レベルのエリスロポエチン受容体発現は赤血球前駆細胞に局在する。心臓、筋肉、腎臓、末梢神経組織／中枢神経組織など、他の多くの組織にもEPO受容体が存在するという報告があるが、抗EpoR抗体などの試薬の非特異性によって、これらの結果は複雑になっている。[ 15 ]対照実験では、これらの組織で機能的なEPO受容体は検出されなかった。[ 16 ]血流中では、赤血球自体はエリスロポエチン受容体を発現しないため、EPOに反応できない。しかし、血中の赤血球寿命が血漿中のエリスロポエチン濃度に間接的に依存することが報告されており、このプロセスは新細胞溶解と呼ばれる。[ 17 ]さらに、脳損傷においてEPO受容体の発現が亢進しているという決定的な証拠がある。[ 18 ]

合成と調節

血中エリスロポエチン濃度は、貧血がない場合には10 mU/mL程度と極めて低い。しかし、低酸素ストレス下ではEPO産生が最大1000倍に増加し、血液中10 000 mU/mLに達することがある。成人では、EPOは主に深部腎皮質の尿細管周囲線維芽細胞様1型間質細胞によって合成され、肝臓[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]および脳の周皮質[ 22 ]でも追加量が産生される。調節は、血液の酸素化と鉄の利用可能性を測定するフィードバック機構に依存していると考えられている。[ 23 ]低酸素誘導因子として知られるEPOの構成的に合成される転写因子は、酸素と鉄の存在下で水酸化され、プロテオソームによって消化される。常酸素状態では、GATA2がEPOのプロモーター領域を阻害する。 GATA2レベルは低酸素状態の間に減少し、EPO産生の促進を可能にする。[ 24 ]

エリスロポエチンの産生は、 HIF-2αだけでなくPGC-1αによっても誘導される。[ 25 ]エリスロポエチンもこれらの因子を活性化し、正のフィードバックループを形成する。[ 25 ]

医療用途

治療薬として使用可能なエリスロポエチンは、細胞培養における組換えDNA技術によって生産されており、エポジェン/プロクリット（エポエチンアルファ）とアラネスプ（ダルベポエチンアルファ）が含まれます。これらは、慢性腎臓病に伴う貧血[ 26 ]、癌患者の化学療法誘発性貧血、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）[ 27 ]、癌治療（化学療法および放射線療法）による骨髄異形成症の治療に使用されます。添付文書には、特にヘモグロビン値を11 g/dL～12 g/dL以上に上昇させる目的で使用した場合、死亡、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症、腫瘍再発のリスクが増加するという警告枠付き警告が含まれています。[ 28 ]

歴史

1905年、ポール・カルノーは、ホルモンが赤血球の産生を調節しているという考えを提唱しました。瀉血を受けたウサギを用いた実験の後、カルノーと大学院生のクロティルデ＝カミーユ・ドゥフランドル[ 29 ]は、ウサギの赤血球数の増加がヘモポエチンと呼ばれる造血因子によるものであることを明らかにしました。エヴァ・ボンスドルフとエヴァ・ジャラヴィストはこの造血物質を「エリスロポエチン」と名付けました。KRライスマンとアラン・J・エルスレーヴは、血液中を循環するある物質が赤血球の産生を刺激し、ヘマトクリット値を増加させることを実証しました。この物質は精製され、エリスロポエチンであることが確認されました[ 23 ] [ 30 ] 。

1977年、ゴールドワッサーとクンはEPOを精製した。[ 31 ]純粋なEPOにより、アミノ酸配列が部分的に特定され、遺伝子が単離された。[ 23 ]合成EPOは1987年に初めて貧血の治療に使用された。[ 32 ] 1985年、リンらはゲノムファージライブラリからヒトエリスロポエチン遺伝子を単離し、それを用いてEPOを製造した。[ 33 ] 1989年、米国食品医薬品局（FDA）は特定の貧血の治療薬としてエポゲンというホルモンを承認した。 [ 34 ] [ 35 ]

グレッグ・L・セメンザとピーター・J・ラットクリフは、 EPO遺伝子とその酸素依存性制御を研究しました。彼らはウィリアム・ケリン・ジュニアと共に、低酸素状態への応答としてEPO遺伝子をはじめとする遺伝子を制御する低酸素誘導因子（HIF）の発見により、2019年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 36 ]

バイオシミラー

2007年12月、レタクリットとシラポ（いずれもエポエチンゼータ）が欧州連合での使用が承認されました。[ 37 ] [ 38 ]

ドーピング製品としての使用

EPOは運動能力向上薬として1990年代初頭から禁止されているが、検査は2000年の夏季オリンピックまで利用できなかった。[ 39 ]この検査が利用可能になる前は、例えばフェスティナ事件でフェスティナ自転車チームのドーピング製品を積んだ車が発見されたときのように、EPOの使用を自白した選手が制裁を受けたこともあった。

自転車競技における最初のドーピング検査は、2001年のラ・フレーシュ・ワロンヌで実施されました。このレースで最初に陽性反応を示したのはボー・ハンブルガー選手でしたが、Bサンプルが決定的な結果ではなかったため、後に無罪となりました。[ 40 ]

ランス・アームストロングとヨハン・ブリュイネルが率いる米国郵政公社プロサイクリングチームは、1990年代後半から2000年代初頭にかけて、長年にわたり高度なドーピングプログラムを実行していました。エリスロポエチンは、サイクリストの間で広く使用されていた物質でした。[ 41 ]

サイクリングにおけるEPOの有効性に関する研究では、EPOは被験者の最大有酸素能力の向上と一貫して関連付けられていますが、最大下有酸素運動への効果については様々な結果が出ています。2007年の研究では、EPO治療により、サイクリストが治療前の最大有酸素運動能力（VO2max）の約80%の「最大下」運動を維持する能力が統計的に有意に向上したことが示されました。[ 42 ]この研究では、EPO治療を受けた被験者のVO2max値が上昇し、初期の最大下運動を維持できる時間も増加したことがわかりました。しかし、最大下運動のパワーが、EPO治療後の被験者の新しい最大VO2maxの80%にスケールアップされた場合、被験者は実際には新しい80%の運動を維持できる時間が減少することが示唆されました。2017年の研究では、最大下運動において、EPOの効果はプラセボと区別がつかないことが示されました。[ 43 ]しかし、2017年の研究では、最大運動時にはEPO投与群の方がプラセボ群よりも優れたパフォーマンスを示したことが示されました。

2019年3月、アメリカの総合格闘家で元UFCバンタム級チャンピオンのT.J.ディラショーがUSADAによる薬物検査でEPOに陽性反応を示し、UFCバンタム級タイトルを剥奪され、2年間の出場停止処分を受けた。[ 44 ] 2023年9月、2度のメジャー大会優勝経験を持つテニスのシモナ・ハレプは、国際テニス公正機構（TIA）から2つの別々の違反で4年間の出場停止処分を受けた。1つは、2022年8月に採取された血液サンプル中のEPOレベルに関するものだった。ハレプは無実を主張し、出場停止処分に対して控訴する意向を示した。その後、ハレプは、汚染されたサプリメントが陽性反応の原因である可能性が高いという調査結果を受けて、控訴が認められ、復帰が認められた。[ 45 ] [ 46 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000130427 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000029711 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「エリスロポエチン」。Merriam -Webster.com辞書。Merriam-Webster。
  6. ^ 「エリスロポエチン」 . Dictionary.com Unabridged (オンライン). nd
  7. ^ 「エリスロポエチン – オックスフォード辞書による英語におけるエリスロポエチンの定義」。OxfordDictionaries.com。2012年9月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年1月20日閲覧。
  8. ^ Momaya A, Fawal M, Estes R (2015年4月). 「スポーツにおけるパフォーマンス向上物質：文献レビュー」. Sports Medicine . 45 (4). Auckland, NZ: 517– 531. doi : 10.1007/s40279-015-0308-9 . PMID 25663250. S2CID 45124293 .  
  9. ^ Elliott S , Sinclair AM (2012). 「エリスロポエチンの正常細胞および腫瘍細胞への影響」 . Biologics: Targets and Therapy . 6 : 163–189 . doi : 10.2147/BTT.S32281 . PMC 3402043. PMID 22848149 .  
  10. ^ Hosseini-Zare MS, Dashti-Khavidaki S, Mahdavi-Mazdeh M, Ahmadi F, Akrami S (2012年7月). 「軽度から中等度の腎不全を伴う2型糖尿病患者におけるエリスロポエチンに対する末梢神経障害の反応」. Clinical Neurology and Neurosurgery . 114 (6): 663– 667. doi : 10.1016/j.clineuro.2012.01.007 . PMID 22296650. S2CID 19516031 .  
  11. ^ Middleton SA, Barbone FP, Johnson DL, Thurmond RL, You Y, McMahon FJ, et al. (1999年5月). 「エリスロポエチン（EPO）受容体の共通および固有の決定因子は、EPOおよびEPO模倣ペプチドとの結合に重要である」 . The Journal of Biological Chemistry . 274 (20): 14163– 14169. doi : 10.1074/jbc.274.20.14163 . PMID 10318834 . 
  12. ^ Livnah O, Johnson DL, Stura EA, Farrell FX, Barbone FP, You Y, et al. (1998年11月). 「拮抗ペプチド-EPO受容体複合体は、受容体の二量体化だけでは活性化に十分ではないことを示唆している」Nature Structural Biology . 5 (11): 993– 1004. doi : 10.1038/2965 . PMID 9808045. S2CID 24052881 .  
  13. ^ Kasper C (2003). 「エリスロポエチン」.サイトカインハンドブック. pp.  149– 166. doi : 10.1016/B978-012689663-3/50011-9 . ISBN 978-0-12-689663-3。
  14. ^ Hodges VM, Rainey S, Lappin TR, Maxwell AP (2007年11月). 「貧血および赤血球増多症の病態生理学」. Critical Reviews in Oncology/Hematology . 64 (2): 139– 158. doi : 10.1016/j.critrevonc.2007.06.006 . PMID 17656101 . 
  15. ^ Elliott S, Busse L, Bass MB, Lu H, Sarosi I, Sinclair AM, et al. (2006年3月). 「抗Epo受容体抗体はEpo受容体の発現を予測しない」 . Blood . 107 (5): 1892– 1895. doi : 10.1182/blood-2005-10-4066 . PMID 16249375 . 
  16. ^ Sinclair AM, Coxon A, McCaffery I, Kaufman S, Paweletz K, Liu L, et al. (2010年5月). 「機能的エリスロポエチン受容体は内皮細胞、心臓細胞、神経細胞、腎細胞では検出されない」 Blood . 115 ( 21): 4264– 4272. doi : 10.1182/blood-2009-10-248666 . PMID 20124513 . 
  17. ^ Risso A, Ciana A, Achilli C, Antonutto G, Minetti G (2014). 「新細胞融解：なし、1つ、それとも多数？ 再評価と今後の展望」 . Frontiers in Physiology . 5 : 54. doi : 10.3389/fphys.2014.00054 . PMC 3924315. PMID 24592241 .  
  18. ^オット C、マルテンス H、ハッスーナ I、オリベイラ B、エルク C、ザフェイリウ MP、他。 （2015年12月）。「脳におけるエリスロポエチン受容体の広範な発現と損傷によるその誘導」。分子医学。21 (1)．マサチューセッツ州ケンブリッジ: 803 – 815. doi : 10.2119/molmed.2015.00192。PMC 4818269。PMID 26349059。  
  19. ^ Jacobson LO, Goldwasser E, Fried W, Plzak L (1957年3月). 「赤血球生成における腎臓の役割」. Nature . 179 ( 4560): 633– 634. Bibcode : 1957Natur.179..633J . doi : 10.1038/179633a0 . PMID 13418752. S2CID 4162940 .  
  20. ^ Fisher JW, Koury S, Ducey T, Mendel S (1996年10月). 「低酸素症サル腎臓の間質細胞によるエリスロポエチン産生」. British Journal of Haematology . 95 (1): 27– 32. doi : 10.1046/j.1365-2141.1996.d01-1864.x . PMID 8857934. S2CID 38309595 .  
  21. ^バレット KE、バーマン SM、ボイタノ S、ブルックス H（編）『ガノンの医学生理学』（第24版）マグロウヒル、p. 709、ISBN 978-1-259-02753-6。
  22. ^ Ji P (2016年11月). 「周皮細胞：脳における新たなEPO産生細胞」 . Blood . 128 (21): 2483–2485 . doi : 10.1182/blood-2016-10-743880 . PMID 27884833 . 
  23. ^ a b c Jelkmann W (2007年3月). 「1世紀の研究を経て、エリスロポエチンはかつてないほど若返った」. European Journal of Haematology . 78 (3): 183– 205. doi : 10.1111 / j.1600-0609.2007.00818.x . PMID 17253966. S2CID 37331032 .  
  24. ^ Jelkmann W (2011年3月). 「エリスロポエチン産生の調節」 . The Journal of Physiology . 589 (Pt 6): 1251– 1258. doi : 10.1113/jphysiol.2010.195057 . PMC 3082088. PMID 21078592 .  
  25. ^ a b Packer M (2020年9月). 「健康な個人における主要予防薬としてのナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2阻害薬）：将来的なランダム化臨床試験の必要性？」 Circulation : Heart Failure . 13 (9) e007197. doi : 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007197 . PMID 32894987. S2CID 221540765 .  
  26. ^ 「エリスロポエチンの物語」 www.hematology.org 2018年2月16日。2019年2月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年2月18日閲覧。
  27. ^ Liu S, Ren J, Hong Z, Yan D, Gu G, Han G, 他 (2013年2月). 「クローン病における貧血治療におけるエリスロポエチンと経腸栄養の併用効果：前向きコホート研究」. Nutrition in Clinical Practice . 28 (1): 120– 127. doi : 10.1177/0884533612462744 . PMID 23064018 . 
  28. ^ 「安全性ラベルの変更：エポジェン/プロクリット（エポエチンアルファ）とアラネスプ（ダルベポエチンアルファ）」。MedWatch：FDA安全性情報および有害事象報告プログラム。米国食品医薬品局。2011年8月11日。2017年1月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月16日閲覧。
  29. ^カルノー P、デフランドル C (1906)。 「Sur l'activite hematopoietique du Serum au cours de la regeneration du Sang」。科学アカデミーのコンテス。143 : 384–386 .
  30. ^ Höke A (2005).エリスロポエチンと神経系. ベルリン: Springer. ISBN 978-0-387-30010-8. OCLC  64571745 .
  31. ^ Miyake T, Kung CK, Goldwasser E (1977年8月). 「ヒトエリスロポエチンの精製」 . The Journal of Biological Chemistry . 252 (15): 5558– 5564. doi : 10.1016/S0021-9258(19)63387-9 . PMID 18467 . 
  32. ^ Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, Browne JK, Adamson JW (1987年1月). 「組み換えヒトエリスロポエチンによる末期腎疾患の貧血の改善．第I相および第II相臨床試験の統合結果」. The New England Journal of Medicine . 316 (2): 73– 78. doi : 10.1056/NEJM198701083160203 . PMID 3537801 . 
  33. ^ Lin FK, Suggs S, Lin CH, Browne JK, Smalling R, Egrie JC, 他 (1985年11月). 「ヒトエリスロポエチン遺伝子のクローニングと発現」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 82 (22): 7580– 7584. Bibcode : 1985PNAS...82.7580L . doi : 10.1073 / pnas.82.22.7580 . PMC 391376. PMID 3865178 .  
  34. ^ 「エポジェン-エポエチンアルファ溶液」 DailyMed 、 2018年7月25日。 2022年4月20日閲覧。
  35. ^ 「Epogen：FDA承認医薬品」米国食品医薬品局（FDA） 2017年1月13日。 2017年2月17日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年4月20日閲覧。
  36. ^ 「2019年ノーベル生理学・医学賞」NobelPrize.org、2019年10月7日。2021年10月31日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年10月30日閲覧。
  37. ^ 「Retacrit EPAR」欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日. 2019年12月30日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月2日閲覧。
  38. ^ 「Silapo EPAR」欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日. 2020年10月22日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2020年4月2日閲覧。
  39. ^ 「EPO検出」世界アンチ・ドーピング機構（WADA）2014年12月。2017年9月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年12月17日閲覧。
  40. ^ 「ハンバーガー、EPO使用の疑いで無罪」 BBC、2001年8月10日。2016年4月16日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2017年12月17日閲覧。
  41. ^ Perishable (2012年10月10日). 「USADA CEOトラビス・T・タイガート氏による米国郵便公社プロサイクリングチームのドーピング陰謀に関する声明 | 米国アンチ・ドーピング機構（USADA）」 www.usada.org 。 2021年8月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2021年8月26日閲覧。
  42. ^ Thomsen JJ, Rentsch RL, Robach P, Calbet JA, Boushel R, Rasmussen P, et al. (2007年11月). 「組換えヒトエリスロポエチンの長期投与は、最大有酸素能力よりも最大下パフォーマンスを向上させる」. European Journal of Applied Physiology . 101 (4): 481– 486. doi : 10.1007/s00421-007-0522-8 . PMID 17668232. S2CID 6492432 .  
  43. ^ Heuberger JA, Rotmans JI, Gal P, Stuurman FE, van 't Westende J, Post TE, et al. (2017年8月). 「エリスロポエチンが熟練サイクリストのサイクリングパフォーマンスに及ぼす影響：二重盲​​検ランダム化プラセボ対照試験」. The Lancet. Haematology . 4 (8): e374– e386. doi : 10.1016/S2352-3026(17)30105-9 . PMID 28669689 . 
  44. ^ “USADA、EPO使用でディラショーに2年間の出場停止処分” . ESPN.com . 2019年4月9日. 2019年4月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年4月9日閲覧。
  45. ^ Tetrault-Ferber G (2024年3月5日). 「CAS 、ドーピングによる出場停止処分の解除後、ハレプの即時復帰を承認」ロイター.
  46. ^「シモナ・ハレプ、ドーピング違反による4年間の出場停止処分に異議申し立て」 ESPN、2023年9月12日

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=エリスロポエチン&oldid= 1329129794」より取得