神経フィラメント

NF-M中分子量神経フィラメントタンパク質
NF-M中分子量神経フィラメントタンパク質
識別子
シンボル	NEFM
代替記号	NEF3
NCBI遺伝子	4741
HGNC	7734
オミム	162250
参照シーケンス	NM_005382
ユニプロット	P07197
その他のデータ
軌跡	第8章 21ページ
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

NF-L低分子量ニューロフィラメントタンパク質
NF-L低分子量ニューロフィラメントタンパク質
識別子
シンボル	NEFL
NCBI遺伝子	4747
HGNC	7739
オミム	162280
参照シーケンス	NM_006158
ユニプロット	P07196
その他のデータ
軌跡	第8章 21ページ
構造
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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

NF-H高分子量ニューロフィラメントタンパク質

識別子

シンボル

ネフH

4744

7737

162230

NM_021076

P12036

その他のデータ

軌跡

第22章 12.1-13.1節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

アルファインターネキシン神経細胞中間径フィラメントタンパク質

識別子

シンボル

イナ

代替記号

NEF5

9118

6057

605338

NM_032727

Q5SYD2

その他のデータ

軌跡

第10章 24節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ペリフェリン神経細胞中間径フィラメントタンパク質

識別子

シンボル

PRPH

代替記号

NEF4

5630

9461

170710

NM_006262.3

P41219

その他のデータ

軌跡

第12章13 節12節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ネスチン神経幹細胞中間径フィラメントタンパク質

識別子

シンボル

ファミコン

10763

7756

600915

NP_006608

P48681

その他のデータ

軌跡

1章 23.1節

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構造	スイスモデル
ドメイン	インタープロ

ニューロフィラメント( NF ) は、ニューロンの細胞質に見られるIV 型中間径フィラメントに分類されます。直径 10 nm、長さは数マイクロメートルのタンパク質ポリマーです。^[1]微小管(約 25 nm) およびマイクロフィラメント(7 nm) とともに、ニューロンの細胞骨格を形成します。主に軸索を構造的に支持し、神経伝導速度に影響する軸索の直径を制御する機能を持つと考えられています。ニューロフィラメントを形成するタンパク質は、中間径フィラメントタンパク質ファミリーのメンバーであり、遺伝子構成とタンパク質構造に基づいて 6 つのタイプに分けられます。タイプ I と II は、上皮で発現するケラチンです。タイプ III には、ビメンチン、デスミン、ペリフェリン、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP) が含まれます。タイプ IV は、ニューロフィラメントタンパク質 NF-L、NF-M、NF-H、α-インターネキシンで構成されます。タイプVは核ラミンから構成され、タイプVIはタンパク質ネスチンから構成されます。タイプIV中間径フィラメント遺伝子はすべて、他の中間径フィラメント遺伝子配列には見られない2つの独自のイントロンを共有しており、これは1つの原始的なタイプIV遺伝子から共通の進化的起源を持つことを示唆しています。

神経細胞の細胞質内に伸びるタンパク質性フィラメントは、神経原線維とも呼ばれます。^[2]この名称は、いくつかの神経変性疾患における神経原線維変化において使用されます。

神経フィラメントタンパク質

ニューロフィラメントのタンパク質構成は、動物門によって大きく異なります。哺乳類のニューロフィラメントについては、最も多くのことが分かっています。歴史的に、哺乳類のニューロフィラメントは、ニューロフィラメントタンパク質NF-L（低分子量；NF-L ）、NF-M（中分子量；NF-M）、NF-H（高分子量；NF-H ）と呼ばれる3つのタンパク質のみで構成されていると考えられていました。これらのタンパク質は軸索輸送の研究から発見され、「ニューロフィラメントトリプレット」と呼ばれることがよくあります。^[3] しかし、現在では、ニューロフィラメントにはα-インターネキシンというタンパク質も含まれていること、そして末梢神経系のニューロフィラメントにはペリフェリンというタンパク質も含まれていることが明らかになっています。^[^{5] （これは}網膜で発現するペリフェリン2とは異なります）。このように、哺乳類のニューロフィラメントは、NF-L、NF-M、NF-H、α-インターネキシン、ペリフェリンという最大5種類のタンパク質からなるヘテロポリマーです。5種類のニューロフィラメントタンパク質は、異なる神経細胞種や発達段階において、異なる組み合わせで共集合します。特定の神経細胞におけるニューロフィラメントの正確な構成は、その時点における細胞内のニューロフィラメントタンパク質の相対的な発現レベルに依存します。例えば、NF-Hの発現は発達中のニューロンでは低く、出生後には髄鞘形成軸索を持つニューロンで増加します。^[6] 成体の神経系では、小さな無髄軸索のニューロフィラメントにはペリフェリンが多く、NF-Hは少なく、一方、大きな髄鞘形成軸索のニューロフィラメントにはNF-Hが多く、ペリフェリンは少なくなっています。タイプ III 中間径フィラメントサブユニットであるビメンチンは、発達中のニューロンおよび成人のいくつかの非常に珍しいニューロンで、網膜の水平ニューロンなどのタイプ IV タンパク質と関連して発現します。

ヒト神経フィラメントサブユニットタンパク質
タンパク質	アミノ酸	NCBI参照シーケンス	予測分子量	見かけの分子量（SDS-PAGE）
ペリフェリン	470	NP_006253.2	53.7 kDa	約56kDa
α-インターネキシン	499	NP_116116.1	55.4 kDa	約66kDa
ニューロフィラメントタンパク質L	543	NP_006149.2	61.5 kDa	約70 kDa
ニューロフィラメントタンパク質M	916	NP_005373.2	102.5 kDa	約160 kDa
神経フィラメントタンパク質H	1020	NP_066554.2	111.9 kDA	約200 kDa

トリプレットタンパク質は、相対的な大きさ（低、中、高）に基づいて命名されています。SDS -PAGEで測定された各タンパク質の見かけの分子量は、アミノ酸配列から予測される質量よりも大きくなります。これは、これらのタンパク質の電気泳動における異常な移動によるもので、特にニューロフィラメントタンパク質NF-MとNF-Hでは、荷電アミノ酸の含有量が多く、リン酸化が広範囲に及ぶため、その傾向が顕著です。3つのニューロフィラメントトリプレットタンパク質はすべて、グルタミン酸とリジン残基に富む長いポリペプチド配列を含んでおり、NF-M、特にNF-Hは、複数のタンデムリピートしたセリンリン酸化部位も含んでいます。これらの部位のほぼすべてにリジン-セリン-プロリン（KSP）ペプチドが含まれており、リン酸化は通常、樹状ニューロフィラメントではなく軸索ニューロフィラメントで見られます。ヒトNF-MにはこれらのKSP部位が13個ありますが、ヒトNF-Hは2つの対立遺伝子から発現し、そのうちの1つは44回、もう1つは45回のKSPリピートを生成します。

神経フィラメントの集合と構造

他の中間径フィラメントタンパク質と同様に、ニューロフィラメントタンパク質はすべて、ロッド状の三次構造のためロッドドメインとして知られる共通の中心αヘリックス領域を持ち、その両側には大部分が構造化されていないアミノ末端ドメインとカルボキシ末端ドメインがある。2 つのニューロフィラメントタンパク質のロッドドメインは二量体化してαヘリックスコイルドコイルを形成する。2 つの二量体は互い違いに反平行に会合して四量体を形成する。この四量体はニューロフィラメントの基本サブユニット（すなわち構成要素）であると考えられている。四量体サブユニットは左右に会合して単位長さのフィラメントを形成し、これが次に端と端がアニールして成熟したニューロフィラメントポリマーを形成するが、ポリマー内でのこれらのサブユニットの正確な構成は、主に不均一なタンパク質組成とニューロフィラメントまたはニューロフィラメントタンパク質が結晶化できないことのためにわかっていない。構造モデルでは、一般的に、フィラメント断面に 8 つのテトラマー (32 個のニューロフィラメントポリペプチド) があると想定されますが、線形質量密度の測定により、これが変化する可能性があることが示唆されています。

ニューロフィラメントタンパク質のアミノ末端ドメインには多数のリン酸化部位が含まれており、フィラメントの組み立てにおけるサブユニット相互作用に重要な役割を担っていると考えられる。カルボキシ末端ドメインは、αヘリックスやβシートを欠く、本質的に無秩序なドメインであると考えられる。ニューロフィラメントタンパク質のサイズの違いは、主にカルボキシ末端ドメインの長さの違いによるものである。これらのドメインは、酸性および塩基性アミノ酸残基に富んでいる。NF-MとNF-Hのカルボキシ末端ドメインは最も長く、生体内でリン酸化や糖化といった翻訳後修飾によって広範囲に修飾される。これらのドメインはフィラメント骨格から放射状に突出し、ボトルブラシの毛に似た、高電荷で非構造化ドメインからなる高密度の刷子縁を形成する。これらのエントロピー的に揺れ動くドメインは、各フィラメントの周囲に排除領域を定義し、フィラメントと隣接するフィラメントの間に効果的な間隔を空けると考えられている。このように、カルボキシ末端の突起はニューロフィラメントポリマーの空間充填特性を最大限に高めます。電子顕微鏡観察では、これらのドメインはサイドアームと呼ばれる突起として現れ、隣接するフィラメントと接触しているように見えます。

神経フィラメント機能

ニューロフィラメントは脊椎動物のニューロンにおいて、特に軸索中に高濃度で存在し、軸索の長軸に沿って平行に配列し、連続的に重なり合う配列を形成している。ニューロフィラメントは、軸索の直径を増加させる空間充填構造として機能することが提案されている。軸索の直径へのニューロフィラメントの寄与は、軸索中のニューロフィラメントの数とその充填密度によって決定される。軸索中のニューロフィラメントの数は、ニューロフィラメント遺伝子の発現^[7]と軸索輸送によって決定されると考えられている。フィラメントの充填密度は、隣接するフィラメント間の間隔を規定する側腕によって決定される。側腕のリン酸化は、隣接するフィラメントの側腕間に二価カチオンが結合することにより、フィラメントの伸長性を高め、隣接するフィラメント間の間隔を広げると考えられている^[8]。^[9]^[10]

発生初期においては、軸索は比較的少数のニューロフィラメントを含む細い突起である。髄鞘化した軸索はより多くのニューロフィラメントを蓄積し、それが軸索の直径の拡大を促す。軸索が成長し標的細胞と結合すると、軸索の直径は最大5倍にまで増加することがある^[11] 。これは、神経細胞体から輸送されるニューロフィラメント数の増加と、輸送速度の低下によって引き起こされる。成熟した髄鞘化した軸索では、ニューロフィラメントは最も豊富な細胞質構造となり、軸索の断面積の大部分を占めることがある。例えば、大きな髄鞘化した軸索は、一つの断面に数千本のニューロフィラメントを含むことがある。

神経フィラメント輸送

軸索における構造的役割に加えて、ニューロフィラメントは軸索輸送の荷物でもある。^[3] 軸索内のニューロフィラメントタンパク質のほとんどは神経細胞体で合成され、そこで約 30 分以内にニューロフィラメントポリマーに急速に組み立てられる。^{[12]これらの組み立てられたニューロフィラメントポリマーは、微小管}モータータンパク質によって駆動される微小管トラック上を軸索に沿って輸送される。^[13] フィラメントは双方向、すなわち軸索の先端に向かって順行性に、また細胞体に向かって逆行性に移動するが、最終的な方向は順行性である。フィラメントは短い時間スケール（数秒または数分）で最大 8 μm/s の速度で移動し、平均速度は約 1 μm/s である。^[14]しかし、より長い時間スケール（数時間または数日）での平均速度は遅くなります。なぜなら、動きは非常にまれであり、長い休止によって中断された短いスプリントで構成されるからです。^[15]^[16] このように、長い時間スケールでは、神経フィラメントは軸索輸送の遅い成分で動きます。

臨床および研究アプリケーション

ニューロフィラメントタンパク質に対する特異的抗体が数多く開発され、市販されています。これらの抗体は、免疫蛍光顕微鏡法や免疫組織化学法を用いて、細胞や組織中のニューロフィラメントタンパク質を検出するために用いられます。このような抗体は、組織切片や組織培養においてニューロンとその突起を同定するために広く用いられています。VI型中間径フィラメントタンパク質であるネスチンは、発達中のニューロンとグリアで発現しています。ネスチンは神経幹細胞のマーカーと考えられており、このタンパク質の存在は神経新生を定義するために広く用いられています。このタンパク質は発達が進むにつれて失われます。

ニューロフィラメント抗体は、神経病理診断においてもよく用いられます。これらの抗体を用いた染色により、ニューロン（ニューロフィラメントタンパク質陽性）とグリア（ニューロフィラメントタンパク質陰性）を区別することができます。

中枢神経系疾患における軸索損傷のバイオマーカーとして神経フィラメントタンパク質を使用することにも、臨床的に大きな関心が寄せられています。 ^[17]^[18] ニューロンまたは軸索が変性すると、神経フィラメントタンパク質が血液または脳脊髄液中に放出されます。そのため、脳脊髄液および血漿中の神経フィラメントタンパク質の免疫測定は、神経疾患における軸索損傷の指標として利用できます。^{[19]そのため、血中および脳脊髄液中のNF-Lレベルは、}筋萎縮性側索硬化症^[20] 、多発性硬化症^[21]、脊髄性筋萎縮症、さらに最近ではハンチントン病の疾患モニタリングに有用なマーカーです。^[22]また、急性虚血性脳卒中の後の機能的転帰の予後マーカーとしても評価されています。^[23]急性虚血性脳卒中後、血中NF-L濃度は最初の1週間は継続的に増加し、症状発症後約2週間でピークに達します。^[24]^[25] 神経フィラメント異常を持つ変異マウスは、筋萎縮性側索硬化症に似た表現型を示します。^[26]EnCor Biotechnology Inc.とフロリダ大学の共同研究で、最も広く使用されているNF-Lアッセイで使用されているNF-L抗体は、細胞死によって誘発されるタンパク質分解によって生成されるNF-Lの切断型に特異的であることが示されました。^[27]

参照

ビエルショウスキー染色

参考文献

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