有機アニオントランスポーターファミリー

有機アニオン輸送ポリペプチド（OATP）ファミリー
識別子
シンボルOATP
ファムPF03137
インタープロIPR004156
TCDB2.A.60
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR004156 PF03137 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

有機アニオントランスポーター（OAT）ファミリー（有機アニオン輸送ポリペプチド、OATP）のメンバーは、主に有機アニオンの細胞膜を介した輸送を媒介する膜輸送タンパク質または「トランスポーター」です。したがって、OATPは細胞膜の脂質二重層に存在し、細胞の門番として機能します。OATPは、溶質キャリアファミリー（SLC）および主要促進因子スーパーファミリーに属します。[ 1 ]

OAT ファミリーのメンバーによって触媒される一般的な輸送反応は次のとおりです。

陰イオン（入）→陰イオン（出）

アニオン1（入力）+アニオン2（出力） → アニオン1（出力）+アニオン2（入力）

関数

OATファミリーのタンパク質は、ブロモスルホブロモフタレイン、プロスタグランジン、抱合および非抱合胆汁酸（タウロコール酸およびコール酸）、ステロイド抱合体、甲状腺ホルモン、陰イオン性オリゴペプチド、薬物、毒素、およびその他の生体異物などのかなり大きな両親媒性有機陰イオン（および頻度は低いが中性または陽イオン性薬物）のNa +非依存性促進輸送を触媒します。[ 2 ]ファミリーメンバーの1つであるOATP2B1は、交換陰イオンとして細胞質グルタミン酸を使用することが示されています。 [ 3 ]十分に特性が判明している基質には、スタチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、抗生物質、抗ヒスタミン薬、降圧剤、抗癌剤など、多数の薬物があります。[ 4 ]その他の基質には、ルシフェリン、甲状腺ホルモン、キノロンがあります。[ 2 ] [ 5 ] [ 6 ]

有機アニオン輸送ポリペプチドは、胆汁酸、ビリルビン、そして甲状腺ホルモンやステロイドホルモンなどの多くのホルモンを肝細胞内の基底膜（洞に面する）を介して輸送し、胆汁中に排泄します。[ 7 ] OATPは肝臓だけでなく、他の多くの組織の基底膜および頂端膜にも発現しており、陰イオンだけでなく、中性化合物、さらには陽イオン化合物も輸送します。また、抗がん剤、抗生物質、脂質低下薬、抗糖尿病薬、さらには毒素や毒物に至るまで、極めて多様な薬物化合物を輸送します。

パゾパニブ、バンデタニブ、ニロチニブ、カネルチニブ、エルロチニブといった様々な抗がん剤は、OATP（OATP-1B1およびOATP-1B3）を介して輸送されることが知られています。[ 8 ]これらの薬剤の中には、特定のOATPの阻害剤としても報告されており、パゾパニブとニロチニブはOATP-1B1に対して、バンデタニブはOATP-1B3に対して阻害作用を示します。[ 9 ]

彼らはまた、肝臓検査物質として利用するために染料ブロムスルファレインを輸送する。 [ 7 ]

相同性

哺乳類における様々なパラログは、HagenbuchとMeierによって要約されているように、それぞれ異なるが重複する基質特異性と組織分布を示す。 [ 4 ]彼らはまた、このファミリーの哺乳類メンバーの系統樹を示しており、それらは5つの認識可能なサブファミリーに分類され、そのうち4つは深く分岐したサブサブファミリーを示すことを示している。しかし、サブファミリー内のすべての配列は60%以上同一であるのに対し、サブファミリー間の配列は40%以上同一である。[ 4 ] HagenbuchとMeierも示しているように、哺乳類ホモログは1つ（OatP4a1）を除いてすべて、他のすべての動物（昆虫および蠕虫）ホモログとは別にクラスターを形成する。[ 4 ]

OATファミリーのホモログは他の動物にも見つかっていますが、動物界以外では見つかっていません。これらのトランスポーターは哺乳類において特徴づけられていますが、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）、ガンビエハマダラカ（Anopheles gambiae）、線虫（Caenorhabditis elegans）にもホモログが存在します。哺乳類のOATファミリータンパク質は、高い組織特異性を示します。

ヒトタンパク質

下の表は、既知のヒトOATP11種を示しています。注：ヒトOATPは大文字、動物OATPは小文字で表記されています。「SLCO」は遺伝子名「solute carrier organic anion（溶質キャリア有機アニオン）」を表します。以前の文字と数字を用いた命名法（例：OATP-A、OATP-8）は、現在では使用されていません。最もよく特徴づけられているヒトOATPは、OATP1A2、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1です。OATP5A1とOATP6A1の機能と特性についてはほとんど分かっていません。

略語タンパク質名位置
SLCO1A2溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1A2ユビキタス
SLCO1B1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1B1肝臓
SLCO1B3溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1B3肝臓
SLCO1C1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー1C1脳、精巣
SLCO2A1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー2A1ユビキタス
SLCO2B1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー2B1ユビキタス
SLCO3A1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー3A1精巣、脳、心臓、肺、脾臓
SLCO4A1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー4A1心臓、胎盤、肺、肝臓
SLCO4C1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー4C1腎臓
SLCO5A1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー5A1乳房、胎児の脳、前立腺
SLCO6A1溶質輸送体有機アニオントランスポーターファミリーメンバー6A1精巣、脾臓、脳、胎盤

薬理学

OATPは、特に肝臓と腎臓において、細胞膜を介したいくつかのクラスの薬物の輸送に役割を果たしています。肝臓では、OATPは肝細胞の基底外側膜に発現しており、化合物を肝細胞に輸送して生体内変換を行います。多くの薬物間相互作用がOATPと関連付けられており、薬物の薬物動態と薬力学に影響を及ぼしています。最も一般的なのは、ある薬物が別の薬物の肝細胞への輸送を阻害し、その結果、その薬物が体内に長く保持される（血漿半減期が延長する）場合です。これらの相互作用に最も関連するOATPはOATP1B1、OATP1B3、OATP2B1であり、これらはすべて肝細胞の基底外側（洞様膜）に存在します。OATP1B1とOATP1B3は、肝臓での薬物分布に重要な役割を果たすことが知られています。これらのOATPは肝臓蓄積の第一段階に寄与し、肝臓経路を介した薬物動態に影響を及ぼす可能性がある。[ 8 ]臨床的に最も関連性の高い相互作用は脂質低下薬スタチンと関連しており、2002年にセリバスタチンが市場から撤退するに至った。一塩基多型（SNP）もOATPと関連しており、特にOATP1B1が重要である。

OATP機能の多くの調節因子は、OATPを導入した細胞株を用いた試験管内研究に基づいて同定されている。[ 10 ] [ 11 ] OATPの活性化と阻害の両方が観察されており、OATP調節を構造に基づいて同定するためのin silicoモデルが開発された。[ 12 ]

チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は肝臓で代謝されるため、TKIとOATP1B1およびOATP1B3との相互作用は、トランスポーターを介した薬物間相互作用の重要な分子標的と考えられる。[ 8 ]

OATP は、有機カチオントランスポーターやATP 結合カセットトランスポーターとともに、多くの薬物の 吸収、分布、代謝、排泄 ( ADME ) において重要な役割を果たします。

進化

OATPは、ショウジョウバエ、ゼブラフィッシュ、イヌ、ウシ、ラット、マウス、サル、ウマなど、多くの動物に存在します。細菌にはOATPは存在しないことから、細菌は動物界から進化したと考えられます。しかし、ヒトのOATPとの相同性は低いため、アイソフォームは遺伝子重複によって生じたと考えられます。一方、OATPは昆虫にも存在することが報告されており[ 13 ] 、昆虫の進化は動物界の形成初期に起こったと考えられます。

参考文献

  1. ^ Hagenbuch B, Meier PJ (2004年2月). 「OATP/SLC21ファミリーの有機アニオン輸送ポリペプチド：OATP/SLCOスーパーファミリーとしての系統分類、新命名法、および分子・機能特性」 ( PDF) . Pflügers Archiv . 447 (5): 653– 65. doi : 10.1007/s00424-003-1168-y . PMID  14579113. S2CID  21837213 .
  2. ^ a b Hong W, Wu Z, Fang Z, Huang J, Huang H, Hong M (2015年12月). 「ヒト有機アニオン輸送ポリペプチド1B1の推定膜貫通ドメイン11のアミノ酸残基が輸送体の基質結合、安定性、および輸送を決定づける」. Molecular Pharmaceutics . 12 (12): 4270–6 . doi : 10.1021/acs.molpharmaceut.5b00466 . PMID 26562723 . 
  3. ^ Lofthouse EM, Brooks S, Cleal JK, Hanson MA, Poore KR, O'Kelly IM, Lewis RM (2015年10月). 「グルタミン酸サイクリングはヒト胎盤合胞体栄養芽細胞基底膜における有機アニオン輸送を促進する可能性がある」 . The Journal of Physiology . 593 (20): 4549–59 . doi : 10.1113/JP270743 . PMC 4606536. PMID 26277985 .  
  4. ^ a b c d Hagenbuch B, Stieger B (2013-06-01). 「SLCO（旧SLC21）トランスポータースーパーファミリー」 . Molecular Aspects of Medicine . 34 ( 2–3 ): 396– 412. doi : 10.1016/j.mam.2012.10.009 . PMC 3602805. PMID 23506880 .  
  5. ^ Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, Sugiyama Y (2003年10月). 「ラット脳特異的有機アニオントランスポーター（Oatp14）の血液脳関門における機能解析：チロキシンに対する高親和性トランスポーター」 . The Journal of Biological Chemistry . 278 (44): 43489–95 . doi : 10.1074/jbc.M306933200 . PMID 12923172 . 
  6. ^ Patrick PS, Lyons SK, Rodrigues TB, Brindle KM (2014年10月). 「Oatp1はD-ルシフェリンの細胞膜輸送体として作用することで生物発光を増強する」. Molecular Imaging and Biology . 16 (5): 626–34 . doi : 10.1007/s11307-014-0741-4 . PMC 4161938. PMID 24798747 .  
  7. ^ a b Walter F. Boron (2003). Medical Physiology: A Cellular And Molecular Approach . Elsevier/Saunders. p. 1300. ISBN 980-990ページ 1-4160-2328-3。
  8. ^ a b c Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (2014年3月). 「チロシンキナーゼ阻害剤の肝動態におけるOATP-1B1および／またはOATP-1B3の役割」 .薬物代謝・薬物相互作用. 29 (3): 179–90 . doi : 10.1515/ dmdi -2013-0062 . PMC 4407685. PMID 24643910 .  
  9. ^ Khurana V, Minocha M, Pal D, Mitra AK (2014年5月). 「チロシンキナーゼ阻害剤によるOATP-1B1およびOATP-1B3の阻害」 .薬物代謝・薬物相互作用. 29 (4): 249–59 . doi : 10.1515/ dmdi -2014-0014 . PMC 4407688. PMID 24807167 .  
  10. ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (2010年3月). 「HIVプロテアーゼ阻害剤とOATP1B1、1B3、2B1との相互作用」(PDF) . Xenobiotica; 生物系における外来化合物の運命. 40 (3): 163– 76. doi : 10.3109/00498250903509375 . PMID 20102298. S2CID 207426839 .   
  11. ^ De Bruyn T, Fattah S, Stieger B, Augustijns P, Annaert P (2011年11月). 「フルオレセインナトリウムは、OATP1B1およびOATP1B3を介した肝薬物輸送のプローブ基質である」. Journal of Pharmaceutical Sciences . 100 (11): 5018–30 . doi : 10.1002/jps.22694 . PMID 21837650 . 
  12. ^ De Bruyn T、van Westen GJ、Ijzerman AP、Stieger B、de Witte P、Augustijns PF、Annaert PP (2013 年 6 月)。 「OATP1B1/3阻害剤の構造に基づく同定」。分子薬理学。83 (6): 1257–67 .土井: 10.1124/mol.112.084152。PMID 23571415。S2CID 10627787。  
  13. ^ Torrie LS, Radford JC, Southall TD, Kean L, Dinsmore AJ, Davies SA, Dow JA (2004年9月). 「昆虫におけるウアバインパラドックスの解決」 . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (37): 13689–93 . Bibcode : 2004PNAS..10113689T . doi : 10.1073/pnas.0403087101 . PMC 518814. PMID 15347816 .  

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