モザイク（遺伝学）

片側が赤く、片側が黄色のチューリップの花。
モザイク模様のチューリップの花

モザイク現象、あるいは遺伝的モザイク現象とは、多細胞生物が遺伝子変異の結果として複数の遺伝子系統を有する状態である。[ 1 ] [ 2 ]これは、1つの受精卵から様々な遺伝子系統が生じたことを意味する。モザイク現象は、1つの生物が複数の異なる遺伝子型を持つ細胞から構成されるキメリズムの原因の一つである。

遺伝的モザイクは、染色体不分離、後期遅延、内部複製など、さまざまなメカニズムによって引き起こされる可能性があります。[ 3 ]後期遅延は、着床前胚でモザイクが発生する最も一般的な方法です。[ 3 ]モザイクは、発生中の1つの細胞の突然変異によっても発生する可能性があり、その場合、突然変異はその娘細胞にのみ受け継がれ、特定の成体細胞にのみ存在します。[ 4 ]体細胞モザイクは、通常、生殖細胞に影響を与えないため、遺伝しません。[ 2 ]

歴史

1929年、アルフレッド・スターテヴァントはショウジョウバエ属の1つであるドロソフィラにおけるモザイク現象を研究した。 [ 5 ] HJミュラーは1930年に、ドロソフィラにおけるモザイク現象は常に染色体再編成を伴うことを実証し、シュルツは1936年に、研究されたすべてのケースにおいて、これらの再編成はヘテロクロマチンの不活性領域と関連していることを示した。このようなモザイク現象の性質に関するいくつかの仮説が提唱された。ある仮説では、モザイク現象は染色体セグメントの切断と喪失の結果として現れると仮定した。カート・スターンは1935年に、染色体の構造変化は体細胞交配の結果として起こり、その結果として体細胞内で突然変異や小さな染色体再編成が起こると仮定した。したがって、不活性領域は、不活性領域に隣接する活性セグメントでの突然変異頻度の増加や小さな染色体再編成を引き起こす。[ 6 ]

1930年代、スターンは減数分裂で通常起こる遺伝子組換えが有糸分裂でも起こり得ることを実証した。[ 7 ] [ 8 ]組換えが起こると、体細胞モザイクが生じる。これらの生物は、遺伝的に異なる2つ以上の種類の組織を含む。[ 9 ]体細胞モザイクという用語は、 1956年にCWコッターマンが抗原変異に関​​する重要な論文で使用した。[ 10 ]

1944年、M・L・ベルゴフスキーは、ヘテロクロマチン不活性領域を含む染色体再編成によって引き起こされる特定のモザイク発現は、モザイク現象では説明できないと提唱した。これに伴う生化学的活性の弱化は、彼が遺伝的キメラと呼んだものにつながった。[ 6 ]

種類

生殖細胞モザイク

生殖細胞モザイクまたは性腺モザイクは、モザイクの特定の形態であり、一部の配偶子（精子または卵母細胞）が変異を持ち、残りは正常である。[ 11 ] [ 12 ]原因は通常、配偶子の全部または一部を生み出した初期の幹細胞で発生した変異である。

体細胞モザイク

体細胞モザイク（クローンモザイクとも呼ばれる）は、体細胞が複数の遺伝子型を持つ場合に発生します。より一般的なモザイクでは、最初の分裂またはそれ以降の分裂における 有糸分裂エラーにより、単一の受精卵細胞から異なる遺伝子型が生じます。

モザイクにつながる体細胞変異は、ヒトの生涯の始まりと終わりの段階で広く見られます。[ 10 ]体細胞モザイクは、長鎖散在核要素-1（LINE-1またはL1）とAlu転移要素の逆転座により、胚発生でよく見られます。[ 10 ]発生初期には、未分化細胞型のDNAは、ゲノム内に長くメチル化されていない領域があるため、可動要素の侵入を受けやすい可能性があります。 [ 10 ]さらに、生涯にわたるDNAコピーエラーと損傷の蓄積により、高齢のヒトではモザイク組織の発生が増加します。過去1世紀にわたって寿命が劇的に延びたため、ヒトゲノムは変異誘発の累積的な影響に適応する時間がなかった可能性があります。[ 10 ]そのため、がん研究では、体細胞変異は生涯を通じてますます増加しており、ほとんどの白血病、リンパ腫、固形腫瘍の原因となっていることが示されています。 [ 13 ]

出生前診断で発見されるモザイク症の最も一般的な形態は、トリソミーです。ほとんどのトリソミーは減数分裂の問題が原因で、生物のすべての細胞に影響を及ぼしますが、一部の細胞のみにトリソミーが発生する症例もあります。これは、初期の有糸分裂における不分離現象によって引き起こされ、その結果、トリソミー細胞の一部から染色体が失われることによって引き起こされる可能性があります。[ 14 ]一般的に、この症状は、同じ疾患を持つ非モザイク患者よりも 軽度です。

稀に、体内の一部の細胞がXX染色体を持ち、他の細胞がXY染色体を持つモザイク現象によってインターセックス状態になる場合がある（ 46、XX/XY）。[ 15 ] [ 16 ]ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）では、X染色体を2つ持つハエはメス、X染色体を1つ持つハエは不妊オスとなるが、胚発生の初期段階でX染色体が失われると性的モザイク、つまり雌雄異形が生じる可能性がある。 [ 5 ] [ 17 ]同様に、 Y染色体が失われるとXY/Xモザイクの男性が生じる可能性がある。[ 18 ]

一例として、クラインフェルター症候群の軽症型の一つである46,XY/47,XXYモザイクが挙げられます。このモザイクでは、患者の細胞の一部にXY染色体、一部にXXY染色体が含まれます。46/47という注釈は、XY細胞が正常数の46本、XXY細胞が47本の染色体を持つことを示しています。

モノソミーは、ある種のモザイク現象を呈することもあります。ヒトにみられる非致死性の完全モノソミーは、ターナー症候群を引き起こすモノソミーのみです。ターナー症候群の症例の約30%はモザイク現象を示し、完全モノソミー（45,X）は約50～60%の症例で発生します。

しかし、モザイクは必ずしも有害ではありません。復帰突然変異体体細胞モザイクは、突然変異を起こした病原性対立遺伝子が自発的に修正される稀な組み換え現象です。[ 19 ]復帰突然変異体モザイクでは、血液や上皮などの再生頻度の高い組織において、有糸分裂組み換えによって形成された健全な組織が、元の周囲の突然変異細胞に打ち勝つことができます。[ 19 ]皮膚疾患である紙吹雪状魚鱗癬では、正常な皮膚斑点が幼少期に現れ、時間の経過とともに数と大きさが増加します。[ 19 ]

モザイク現象を引き起こす内因性因子としては、可動性因子、DNAポリメラーゼのずれ、染色体分離の不均衡などが挙げられる。[ 10 ]外因性因子にはニコチンや紫外線などがある。[ 10 ]ショウジョウバエではX線処理によって体細胞モザイクが作成されており、体細胞突然変異を誘発するために放射線を使用することは遺伝学の研究において有用な技術となっている。[ 20 ]

真のモザイク現象は、 X染色体不活性化現象と混同すべきではない。X染色体不活性化現象とは、生物のすべての細胞が同じ遺伝子型を持つものの、異なる細胞で異なるX染色体のコピーが発現する現象である。後者は正常な（XX）雌の哺乳類に見られる現象であるが、表現型から必ずしも明らかではない（三毛猫の場合のように）。しかしながら、すべての多細胞生物は、ある程度は体細胞モザイクである可能性が高い。[ 21 ]

ゴノソーマモザイク

ゴノソームモザイクは、生物の発生の非常に初期に発生する体細胞モザイクの一種であり、生殖細胞と体細胞の両方に存在します。[ 1 ] [ 22 ]体細胞モザイクは通常、生殖細胞に影響を与えないため、遺伝性はありません。ゴノソームモザイクの場合、変異した対立遺伝子が体細胞と生殖細胞の両方に存在するため、生物は遺伝的変異を、子孫を含む将来の子孫に伝える可能性があります。[ 22 ]

脳細胞のモザイク

神経細胞のゲノムモザイク現象としてよく見られるのはコピー数多型である。このような多型の原因としては、DNA損傷の誤った修復や体細胞組換えが考えられる。[ 23 ]

有糸分裂組換え

モザイク組織を形成する基本的なメカニズムの一つは、有糸分裂組換え、あるいは体細胞交差です。これは1936年にカート・スターンによってショウジョウバエにおいて初めて発見されました。モザイクとなる組織の量は、細胞分裂の樹状図のどの段階で交換が起こるかによって異なります。ショウジョウバエに見られる「ツインスポット」と呼ばれる表現型の特徴は、有糸分裂組換えの結果です。しかし、これは組換えを受ける遺伝子の対立遺伝子の状態にも依存します。ツインスポットは、ヘテロ接合性遺伝子が反発的に連鎖している、すなわちトランス期にある場合にのみ発生します。組換えは隣接する遺伝子のセントロメア間で起こる必要があります。これにより、ショウジョウバエでは野生型の背景に黄色の斑点が現れます。有糸分裂組換えのもう一つの例はブルーム症候群で、これはblm遺伝子の変異によって起こります。結果として生じるBLMタンパク質には欠陥があります。ヘリカーゼであるRecQの欠陥は、複製中にDNAの不完全な巻き戻しを促進し、したがってこの疾患の発生と関連している。[ 24 ] [ 25 ]

実験生物学における使用

遺伝的モザイクは、広く研究されているショウジョウバエにおいて特に強力なツールとなります。ショウジョウバエでは、特別に選抜された系統が、胚の最初の細胞分裂の際にX染色体[ 17 ]またはY染色体[ 18 ]を1本失うことがよくあります。これらのモザイクは、求愛行動[ 17 ]や雌の性的魅力[ 26 ]などを分析するために使用できます。

近年、ショウジョウバエのゲノムに組み込まれたトランスジーンを用いることで、このシステムははるかに柔軟になりました。フリップリコンビナーゼ（FLP）は、広く研究されている酵母サッカロミセス・セレビシエ由来の遺伝子で、DNAの短い配列である「フリップリコンビナーゼ標的」（FRT）部位を認識し、それらの間で組換えを誘導します。FRT部位は、ショウジョウバエ（D. melanogaster）の各染色体腕のセントロメア付近にトランスジェニックに挿入されています。その後、 FLP遺伝子は、一般的に熱ショックプロモーターまたはGAL4/UASシステムのいずれかを用いて選択的に誘導されます。結果として得られるクローンは、ネガティブまたはポジティブのいずれかで識別できます。

ネガティブマーククローンでは、ハエは可視マーカー（通常は緑色蛍光タンパク質）をコードする遺伝子と研究対象遺伝子の対立遺伝子（どちらもFRT部位を持つ染色体上）の両方に対してトランスヘテロ接合性である。FLP発現誘導後、組み換えを受けた細胞は、マーカーまたは研究対象遺伝子のいずれかに対してホモ接合性の子孫を得る。したがって、マーカーを持たない細胞（暗色で表示される）は、変異を有すると識別できる。

ネガティブにマークされたクローンの使用は、特に非常に小さな細胞パッチを生成する場合、明るい背景上の暗い点を見つけるのは暗い背景上の明るい点を見つけるよりも難しいため、不便な場合があります。陽性マークのクローンの作成は、スタンフォード大学の教授であるLiqun Luo氏と、彼のポスドク学生で現在Janelia Farm Research Campusのグループを率いるTzumin Lee氏によって開発された、いわゆるMARCM（抑制可能な細胞マーカーを用いたモザイク分析）システムを使用することで可能である。このシステムは、特定の細胞でGFPを発現するために使用されるGAL4 / UASシステムに基づいている。しかし、全体的に発現されたGAL80遺伝子はGAL4の働きを抑制し、GFPの発現を防ぐために使用される。上記のように野生型染色体をGFPでマークする代わりに、GAL80がこの目的を果たすため、有糸分裂組換えによってGAL80が除去されると、GAL4が機能し、GFPがオンになる。その結果、目的の細胞が暗い背景に明るくマークされる。[ 27 ]

参照

参考文献

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