塩化カリウム共輸送体5

SLC12A5
識別子
エイリアス	SLC12A5、KCC2、塩化カリウム共輸送体5、EIEE34、EIG14、hKCC2、溶質輸送体ファミリー12メンバー5、DEE34
外部ID	オミム: 606726 ; MGI : 1862037 ;ホモロジーン: 10665 ;ジーンカード: SLC12A5 ; OMA : SLC12A5 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 20番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 20q13.12 始める 46,021,690 bp [ 1 ] 終わり 46,060,150 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 2番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 2|2 H3 始める 1億6480万2722塩基対[ 2 ] 終わり 1億6484万1651bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 小脳の右半球 視床の外側核群 ブロードマン野23 ブロードマン領域10 一次視覚野 背外側前頭前皮質 ブロードマン領域9 前頭極 眼窩前頭皮質 上前頭回 上位の表現 背側被蓋核 前扁桃体領域 内側膝状体 淡蒼球 外側視床下部 鉤状部 嗅結節 視床下部室傍核 内側背側核 視床下部背内側核 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 陽イオン：塩化物共輸送活性 塩化物膜輸送活性 トランスポーター活性 共輸送体活性 タンパク質キナーゼ結合 カリウム：塩素共輸送活性 細胞成分 膜 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 樹状突起の軸 ソーマ 膜の不可欠な構成要素 生物学的プロセス 熱感覚行動 多細胞生物の成長 塩化物膜輸送 学ぶ カリウムイオン輸送 樹状突起棘の発達 細胞内の塩化物イオン恒常性 塩化物輸送 化学シナプス伝達 膜輸送 カリウムイオン膜輸送 イオン輸送 細胞イオン恒常性 低張反応 細胞容積恒常性 塩化物イオンの恒常性 カリウムイオン恒常性 細胞膜を介したカリウムイオンの輸入 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 57468 57138 アンサンブル ENSG00000124140 ENSMUSG00000017740 ユニプロット Q9H2X9 Q91V14 RefSeq (mRNA) NM_020708 NM_001134771 NM_020333 NM_001355480 NM_001355481 RefSeq（タンパク質） NP_001128243 NP_065759 NP_065066 NP_001342409 NP_001342410 場所（UCSC） 20章: 46.02 – 46.06 MB 2番目の文字: 164.8 – 164.84 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
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塩化カリウム輸送体メンバー5 （別名：KCC2およびSLC12A5）は、細胞内の塩化物濃度を低く維持することで、ニューロン内の塩化物イオン勾配を確立する役割を担う、ニューロン特異的な塩化物カリウム共輸送体です。 ^{[ 5 ]}シナプス抑制、興奮毒性に対する細胞保護の重要なメディエーターであり、 ^{[ 6 ] [ 7 ]}神経可塑性の調節因子としても作用する可能性があります。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}塩化カリウム輸送体メンバー5は、そのイオン基質からKCC2（塩化カリウム共輸送体2）、およびヒトのSLC12A5遺伝子に遺伝的に由来するためSLC12A5という名前でも知られています。^{[ 5 ]}

このトランスポーターの発現が低下した動物は、重度の運動障害、てんかん様活動、痙縮を示す。^{[ 8 ]} KCC2が完全に欠損したKCC2ノックアウト動物は、呼吸不全により出生後に死亡する。^{[ 8 ]}

位置

KCC2は、海馬、視床下部、脳幹、腹側脊髄の運動ニューロンを含む中枢神経系全体に発現するニューロン特異的膜タンパク質である。 ^{[ 10 ]}

細胞内レベルでは、KCC2はニューロンの細胞体と樹状突起の膜に存在し^{[ 8 ] [ 12 ]} 、軸索での発現は確認されていない^{[ 8 ]}。KCC2はまた、リガンド依存性イオンチャネルとして機能し、細胞膜を介した塩化物イオンの移動を可能にするGABA _A受容体と共局在することが示されている。通常の状態では、GABA _A受容体が開口すると、塩化物イオンの過分極流入が起こり、シナプス後ニューロンの発火が抑制される^{[ 7 ] 。}

直感に反して、KCC2は興奮性シナプスに共局在することも示されています。^{[ 6 ]}このような共局在の理由の一つとして、KCC2が興奮毒性に対する保護的な役割を果たしている可能性が示唆されています。^{[ 6 ] [ 7 ]}神経膜のイオンチャネルの興奮性シナプス刺激によるイオン流入は、イオンとともに水も引き込まれるため、細胞の浸透圧膨張を引き起こします。KCC2は、細胞から余分なイオンを排除し、浸透圧恒常性を回復するのに役立つ可能性があります。

構造

KCC2は陽イオン-塩素共輸送体（CCC）スーパーファミリータンパク質の一員である。^{[ 13 ]}

他のCCCタンパク質と同様に、KCC2は12の膜貫通ドメインとN末端およびC末端の細胞質ドメインを持つ膜貫通タンパク質です。細胞質末端ドメインは、ニューロン内の キナーゼによってリン酸化され、迅速な制御を可能にします。

2つのアイソフォーム：KCC2a、KCC2b

KCC2にはKCC2aとKCC2bの2つのアイソフォームがある。^{[ 8 ] [ 14 ]} 2つのアイソフォームはSLC12A5遺伝子の代替プロモーターと最初のmRNAエクソンの異なるスプライシングから生じる。 ^{[ 8 ] [ 14 ]}アイソフォームはN末端が異なり、KCC2aフォームは2つのスプライスバリアントのうち大きい方を構成する。^{[ 15 ]}

KCC2aレベルは出生前および出生後の発育を通じて比較的一定に保たれる。^{[ 15 ]}

一方、KCC2bは出生前発達期にはほとんど存在せず、出生後発達期に強く発現が上昇する。KCC2bの発現上昇は、哺乳類において観察される「発達的シフト」、すなわち初期神経ネットワークにおける抑制性シナプスの脱分極シナプス後効果から、成熟神経ネットワークにおける過分極効果への変化に関与すると考えられている。^{[ 8 ]}

KCC2bノックアウトマウスは、機能的なKCC2aのみが存在するため、生後17日目（P17）まで生存できますが、体重減少、運動障害、全身性発作を呈します。^{[ 8 ]} KCC2の完全ノックアウト（KCC2aとKCC2bの両方が欠損）は、呼吸不全のため出生後に死亡します。^{[ 8 ]}

オリゴマー化

両方のKCC2アイソフォームは、細胞膜上の他のK-Cl共輸送体とホモ多量体またはヘテロ多量体を形成し、ニューロン内の塩化物恒常性を維持します。 ^{[ 5 ]} KCC2が関与する二量体、三量体、および四量体は、脳幹ニューロンで同定されています。^{[ 16 ]}ニューロン内の塩化物イオン勾配の発達と相関してオリゴマーとモノマーの比率が増加することが観察されているため、オリゴマー化はトランスポーターの機能と活性化に重要な役割を果たしている可能性があります。^{[ 16 ]}

表現の発達的変化

哺乳類の胚発生期には、神経ネットワークがまだ構築されておらず、ニューロンが高度に可塑性（変化しやすい）であるため、KCC2レベルは低い。この段階では、KCC2の発現が低く、塩化物イオンを細胞内に輸送するNKCC1（Na ⁺ /K ⁺塩化物共輸送体1）と呼ばれる輸送体のレベルが高いため、細胞内の塩化物イオン濃度は高い。^{[ 17 ]}そのため、胚発生中の塩化物勾配は、抑制性シナプスのGABA _A受容体とグリシン受容体の刺激によって塩化物イオンが細胞外に流出し、神経細胞内部の環境を安静時よりも陰性度が低く（すなわち、脱分極度が高く）なるような状態となる。この段階では、GABA _A受容体とグリシン受容体はシナプス後ニューロンに対して抑制性エフェクターではなく興奮性エフェクターとして作用し、神経ネットワークの脱分極と過興奮性をもたらす。^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}

出生後発達において、KCC2レベルは強く上昇する一方で、NKCC1レベルは低下する。^{[ 17 ]}この発現変化は、ニューロン内の塩化物イオン濃度の高細胞内濃度から低細胞内濃度への発達的シフトと相関している。実際、塩化物イオン濃度が低下すると、細胞膜を横切る塩化物濃度勾配が逆転し、GABA _A受容体とグリシン受容体の刺激によって塩化物イオンの流入が起こり、ニューロン内部の環境は安静時よりも負（すなわち過分極）になる。これは、抑制性シナプスが、神経発達初期の興奮性シナプス後応答から、成熟期を通して観察される抑制性シナプス後応答へと発達的にシフトする過程である。

関数

現在の文献では、KCC2 がニューロン内で 3 つの主要な役割を果たしていることが示唆されています。

1. シナプス後抑制に必要な塩化物イオン勾配を確立する
2. 刺激誘発性興奮毒性から神経ネットワークを保護する
3. 樹状突起棘の形態形成とグルタミン酸作動性シナプス機能に寄与する

シナプス後抑制

KCC2 の発現低下または機能障害により細胞内塩素濃度が上昇し、特に海馬回路において抑制性 GABA シグナル伝達が弱まり、神経興奮性が高まります。

KCC2は、ニューロン内の塩化物恒常性を維持するカリウム（K ⁺）/塩素（Cl ^{− ）共輸送体です。KCC2活性によって確立される電気化学的塩化物勾配は、中枢神経系におけるGABA} _{A受容体およびグリシン受容体を介した古典的なシナプス後抑制に不可欠です。KCC2は、} Na ⁺ /K ⁺ポンプによって生成されるカリウム勾配を利用して、ニューロンからの塩化物排出を促進します。^{[ 8 ]}実際、ニューロンのK ⁺勾配のいかなる破綻も、間接的にKCC2活性に影響を与えます。

神経損傷（虚血、脊髄損傷、中枢神経系への物理的外傷など）に伴うKCC2の喪失は、抑制調節の喪失につながり、続いて神経の過剰興奮性、運動痙縮、発作様活動が生じます^{[ 10 ]} 。これは、GABAA_受容体とグリシン受容体が過分極シナプス後効果から脱分極シナプス後効果に戻るためです。

細胞保護

高レベルの刺激とそれに続く活性化イオンチャネルを介したイオン流入は、浸透圧的に支配された水がイオン性溶質とともにニューロンに引き込まれることで細胞の膨潤を引き起こす可能性がある。この現象は興奮毒性として知られている。^{[ 6 ]} KCC2は細胞膨潤によって活性化されることが示されており、高刺激期間後に過剰なイオンを排除することでニューロン容積を定常状態に保ち、細胞の破裂を防ぐ役割を果たしている可能性がある。^{[ 6 ]}

この役割は、KCC2の主な役割がシナプス後抑制のための塩化物勾配を確立することであるにもかかわらず、興奮性シナプスの近くに共局在することが知られているという事実を説明するかもしれない。^{[ 6 ] [ 7 ]}

グルタミン酸作動性シナプスの形態形成と機能

KCC2は、塩化物恒常性を介してGABA作動性シナプスの効率を制御するだけでなく、中枢神経系におけるグルタミン酸作動性シナプスの形態形成と機能においても重要な役割を果たしている。KCC2ノックアウト動物の海馬組織の研究では、KCC2を欠損するニューロンでは樹状突起の成長が阻害され、樹状突起棘が奇形化することが示された。^{[ 8 ]}最近の研究では、KCC2が皮質ニューロンの興奮性シナプスの大部分を担う樹状突起棘の構造と機能において重要な役割を果たしていることが実証されている^{[ 9 ]}。アクチン細胞骨格との相互作用を通じて、KCC2は樹状突起棘内の膜貫通タンパク質の拡散に対する分子バリアを形成し、AMPA受容体の局所的な閉じ込めとシナプスの効力を調節している。^{[ 9 ]}

神経外傷後に観察されるKCC2のダウンレギュレーション、およびそれに伴うGABA _Aを介したシナプスの脱分極シフトは、神経細胞の脱分化の一側面である可能性が示唆されている。神経系の損傷部位の脱分化は、神経ネットワークがより高い可塑性レベルに戻り、生き残ったニューロンが再配線することでネットワークの損傷を補うことができると考えられる。^{[ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]}さらに、KCC2のダウンレギュレーションに伴うグルタミン酸伝達の低下は、塩化物排出の変化によるGABA伝達の低下を補う恒常性維持プロセスとして機能する可能性がある。^{[ 9 ]}

腫瘍形成

SLC12A5の変異は大腸癌と関連している。^{[ 18 ]}

規制

転写制御：TrkB受容体シグナル伝達

KCC2は中枢神経系の損傷後にTrkB受容体シグナル伝達カスケード（BDNFおよびNT-4/5によって活性化）によって転写がダウンレギュレーションされる。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

翻訳後制御：リン酸化

従来、リン酸化は KCC2 を不活性化またはダウンレギュレーションすると考えられてきましたが、KCC2 タンパク質上の異なる部位でのリン酸化によって異なる調節結果が決定されることを示唆する最近の証拠があります。

• Wnk1 / Wnk3とチロシンキナーゼ（TrkB）のリン酸化はKCC2の活性をダウンレギュレーションする。^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}
• KCC2タンパク質のC末端Ser940残基のPKCリン酸化は、表面安定性を高めることでKCC2の活性をアップレギュレーションする。 ^{[ 8 ]}逆に、Ser940の脱リン酸化はKCC2の膜拡散とエンドサイトーシスの増強をもたらす。^{[ 23 ]}

KCC2はプラズマ膜でのターンオーバー速度が非常に速く（数分）、^{[ 8 ]}リン酸化が急速な制御の主なメカニズムとして機能していることを示唆しています。

活動依存性ダウンレギュレーション

KCC2は、 NMDA受容体の活性とCa ²⁺流入に対する興奮性グルタミン酸活性によってダウンレギュレーションされる。^{[ 11 ] [ 22 ]}このプロセスには、Ser940の急速な脱リン酸化とKCC2のカルパインプロテアーゼ切断が関与しており、膜拡散とトランスポーターのエンドサイトーシスが促進されることが^{[ 23 ]} 、単一粒子追跡を用いた実験で実証されている。

グルタミン酸の放出は興奮性シナプスで起こるだけでなく、神経損傷や虚血性障害後にも起こることが知られています。^{[ 11 ]}したがって、活動依存性のダウンレギュレーションは、中枢神経系の損傷後にKCC2のダウンレギュレーションが起こる根本的なメカニズムである可能性があります。

参照

• 溶質輸送体ファミリー

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• 脳損傷が発作や記憶障害を引き起こす仕組み(Wayback Machineに 2008 年 12 月 6 日アーカイブ) - 医療ニュース、2006 年 10 月 20 日。

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