ERBB3

ERBB3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスERBB3、ErbB-3、HER3、LCCS2、MDA-BF-1、c-erbB-3、c-erbB3、erbB3-S、p180-ErbB3、p45-sErbB3、p85-sErbB3、erb-b2受容体チロシンキナーゼ3、FERLK、VSCN1
外部IDオミム: 190151 ; MGI : 95411 ;ホモロジーン: 20457 ;ジーンカード: ERBB3 ; OMA : ERBB3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2065

13867

アンサンブル

ENSG00000065361

ENSMUSG00000018166

ユニプロット

P21860

Q61526

RefSeq (mRNA)

NM_001982 NM_001005915

NM_010153

RefSeq（タンパク質）

NP_001005915 NP_001973

NP_034283

場所（UCSC）12章: 56.08 – 56.1 Mb10章: 128.4 – 128.43 MB
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ウィキデータ
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受容体チロシンタンパク質キナーゼ erbB-3 は、 HER3 (ヒト上皮成長因子受容体 3 )としても知られ、ヒトではERBB3遺伝子によってコード化されている膜結合タンパク質です。

ErbB3は、上皮成長因子受容体（EGFR/ERBB）ファミリーの受容体チロシンキナーゼの一つです。キナーゼ活性が低下したErbB3は、ErbBファミリーの他のメンバー、特にリガンド結合能が低下したErbB2と活性ヘテロ二量体を形成することが知られています。

遺伝子と発現

ヒトERBB3遺伝子は12番染色体長腕（12q13）に位置し、23,651塩基対でコードされ、1342個のアミノ酸に翻訳される。[ 5 ]

ヒトの発達過程において、ERBB3は皮膚、骨、筋肉、神経系、心臓、肺、腸管上皮で発現している。[ 6 ] ERBB3は、正常な成人の消化管、生殖器系、皮膚、神経系、尿路、内分泌系で発現している。[ 7 ]

構造

ErbB3は、ErbB受容体チロシンキナーゼファミリーの他のメンバーと同様に、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインから構成されています。細胞外ドメインには4つのサブドメイン（I～IV）が含まれています。サブドメインIとIIIはロイシンに富み、主にリガンド結合に関与しています。サブドメインIIとIVはシステインに富み、ジスルフィド結合の形成を通じてタンパク質の立体構造と安定性に寄与していると考えられます。サブドメインIIには、二量体形成に必要な二量体形成ループも含まれています。[ 8 ]細胞質ドメインには、膜近傍領域、キナーゼドメイン、およびC末端ドメインが含まれています。[ 9 ]

リガンド非結合受容体は二量体化を阻害する構造をとる。ニューレグリンがリガンド結合サブドメイン（IおよびIII）に結合すると、ErbB3の構造変化が誘導され、サブドメインIIの二量体化ループが突出し、タンパク質の二量体化が活性化される。[ 9 ]

関数

ErbB3は、リガンドであるヘレグリン[ 10 ]およびNRG-2 [ 11 ]に結合することが示されている。リガンド結合により構造変化が起こり、二量体形成、リン酸化、そしてシグナル伝達の活性化が生じる。ErbB3は、他の3つのErbBファミリーメンバーのいずれともヘテロ二量体を形成する。キナーゼ阻害タンパク質は、結合パートナーによるトランスリン酸化を必要とするため、理論上のErbB3ホモ二量体は機能しないと考えられる。[ 9 ]

リガンド結合により自己リン酸化によって活性化される他のErbB受容体チロシンキナーゼファミリーメンバーとは異なり、ErbB3はキナーゼ障害があり、EGFRの1/1000の自己リン酸化活性しか持たず、他のタンパク質をリン酸化できないことがわかりました。[ 12 ]したがって、ErbB3はアロステリック活性化因子として作用する必要があります。

ErbB2との相互作用

ErbB2-ErbB3二量体は、ErbBファミリーメンバーの二量体形成においてErbB2が優先的に形成するパートナーであり、ErbB3がErbB2にとって優先的に形成されるパートナーであることから、ErbB二量体の中で最も活性が高いと考えられている。[ 13 ]このヘテロ二量体構造により、シグナル伝達複合体はMAPK、PI3K/Akt、PLCγなどの複数の経路を活性化することができる。[ 14 ]また、ErbB2-ErbB3ヘテロ二量体はEGF様リガンドに結合し、活性化されるという証拠もある。[ 15 ] [ 16 ]

PI3K/Akt経路の活性化

ErbB3の細胞内ドメインには、 PI3Kのp85サブユニットのSH2ドメインの認識部位が6つ含まれている。[ 17 ] ErbB3の結合は、PI3Kの脂質キナーゼサブユニットであるp110αのアロステリック活性化を引き起こす。 [ 14 ]これはEGFRやErbB2 には見られない機能である。

がんにおける役割

ErbB3の過剰発現、恒常的活性化、または変異のみが発癌性であるという証拠は見つかっていないが、[ 18 ] このタンパク質はヘテロ二量体形成パートナーとして、特にErbB2と結合して、成長、増殖、化学療法耐性、浸潤および転移の促進に関与していると考えられている。[ 19 ] [ 20 ]

ErbB3 は、以下のものに対する耐性を含む、多くの癌における標的治療耐性と関連しています。

  • HER2陽性乳がんにおけるHER2阻害剤[ 21 ]
  • ER +乳がんにおける抗エストロゲン療法[ 22 ] [ 23 ]
  • 肺癌および頭頸部癌におけるEGFR阻害剤[ 24 ] [ 25 ]
  • 前立腺がんにおけるホルモン[ 26 ]
  • 肝細胞癌におけるIGF1R阻害剤[ 27 ]
  • メラノーマにおけるBRAF阻害剤[ 28 ]

ErbB2の過剰発現は、リガンド結合を必要とせずにErbB3や他のErbBファミリーメンバーとの活性ヘテロ二量体の形成を促進し、弱いながらも構成的なシグナル伝達活性をもたらす可能性がある。[ 14 ]

正常な発達における役割

ERBB3は心内膜クッションの間葉組織で発現しており、この間葉組織は後に心臓弁へと発達する。ErbB3ヌルマウスの胚は房室弁の発達が著しく遅れ、胎生13.5日で死亡に至る。ErbB3のこの機能はニューレグリンに依存しているが、組織中で発現していないErbB2は必要としないようである。[ 29 ]

ErbB3は神経堤の分化や交感神経系の発達にも必要であると考えられている[ 30 ] 。また、シュワン細胞などの神経堤由来細胞[ 31 ]にも必要であると考えられる。

参照

参考文献

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さらに読む

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