インテグリン

インテグリンαVβ3細胞外ドメイン
インテグリンαVβ3の細胞外セグメントの構造。[1]
識別子
シンボルインテグリン_αVβ3
ファムPF08441
ファム一族CL0159
インタープロIPR013649
SCOP21jv2 / スコープ / SUPFAM
OPMスーパーファミリー176
OPMタンパク質2knc
メンブラノーム13
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
インテグリンα細胞質領域
シャペロンタンパク質PAPDの構造。[2]
識別子
シンボルインテグリンアルファ
ファムPF00357
インタープロIPR000413
プロサイトPDOC00215
SCOP21dpk / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
インテグリン、β鎖（vWA）
識別子
シンボルインテグリンベータ
ファムPF00362
インタープロIPR002369
頭いいSM00187
プロサイトPDOC00216
SCOP21jv2 / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
PDB1jv2 ​, 1kup ​, 1kuz ​, 1l3y ​, 1l5g ​, 1m1x ​, 1m8o ​, 1s4x ​, 1txv ​, 1ty3 ​, 1ty5 ​, 1ty6 ​, 1ty7 ​, 1tye ​, 1u8c
インテグリンβ7細胞質ドメイン：フィラミンとの複合体
フィラミンAリピート21とインテグリンβ7細胞質末端ペプチドの複合体の結晶構造
識別子
シンボルインテグリンbサイト
ファムPF08725
インタープロIPR014836
SCOP21m8O / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要

インテグリンは、細胞間および細胞と細胞外マトリックス（ECM）の接着を助ける膜貫通受容体です。 [3]リガンドが結合すると、インテグリンは細胞周期の調節、細胞内細胞骨格の組織化、新しい受容体の細胞膜への移動などの細胞シグナルを媒介するシグナル伝達経路を活性化します。[4]インテグリンの存在により、細胞表面でのイベントに対する迅速かつ柔軟な応答が可能になります（例：血小板に凝固因子との相互作用を開始するためのシグナルを送る）。

インテグリンには複数の種類が存在し、通常、一つの細胞の表面には複数の異なる種類のインテグリンが存在します。インテグリンはすべての動物に存在し、インテグリン様受容体は植物細胞に存在します。[3]

インテグリンは、カドヘリン、免疫グロブリンスーパーファミリーの 細胞接着分子、セレクチン、シンデカンなどの他のタンパク質と連携して、細胞間および細胞とマトリックス間の相互作用を媒介します。インテグリンのリガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、ラミニンなどがあります。

構造

インテグリンは、αサブユニットとβサブユニットからなる絶対ヘテロ二量体である。複数の遺伝子がこれらのサブユニットの複数のアイソフォームをコードしており、多様な活性を持つ多様なインテグリンが生み出されている。哺乳類では、インテグリンは18個のαサブユニットと8個のβサブユニットから構成され、 [5] 、ショウジョウバエでは5個のαサブユニットと2個のβサブユニット、線虫では2個のαサブユニットと1個のβサブユニットから構成される。[6] αサブユニットとβサブユニットはどちらもクラスI膜貫通タンパク質であるため、それぞれが細胞膜を1回貫通し、複数の細胞質ドメインを持つことができる。[7]

アルファ（哺乳類）
遺伝子タンパク質同義語
ITGA1CD49aVLA1
ITGA2CD49bVLA2
ITGA3CD49cVLA3
ITGA4CD49dVLA4
ITGA5CD49eVLA5
ITGA6CD49fVLA6
ITGA7ITGA7FLJ25220
ITGA8ITGA8
ITGA9ITGA9RLC
ITGA10ITGA10プロ827
ITGA11ITGA11HsT18964
ITGADCD11DFLJ39841
イトゲCD103ヒューミナエ
イトガルCD11aLFA1A
イタガムCD11bMAC-1
イトガブCD51VNRA、MSK8
ITGA2BCD41GPIIb
ITGAXCD11c
ベタ（哺乳類）
遺伝子タンパク質同義語
ITGB1CD29FNRB、MSK12、MDF2
ITGB2CD18LFA-1、MAC-1、MFI7
ITGB3CD61GP3A、GPIIIa
ITGB4CD104
ITGB5ITGB5FLJ26658
ITGB6ITGB6
ITGB7ITGB7
ITGB8ITGB8

いくつかのサブユニットのバリアントは、異なるRNAスプライシングによって形成されます。例えば、β-1サブユニットには4つのバリアントが存在します。αサブユニットとβサブユニットの異なる組み合わせにより、スプライスバリアントとグリコシル化バリアントを除いて、24種類のユニークな哺乳類インテグリンが生成されます。[8]

インテグリンサブユニットは細胞膜を貫通し、40～70アミノ酸からなる短い細胞質ドメインを有しています。例外はβ4サブユニットで、1,088アミノ酸からなる細胞質ドメインを有し、これは膜タンパク質の中でも最大級のものです。細胞膜の外側では、α鎖とβ鎖は約23  nmの長さにわたって近接して配置されています。各鎖のN末端5 nmは、細胞外マトリックス（ECM）に対するリガンド結合領域を形成します。インテグリンはロブスターの爪に例えられますが、実際にはリガンドを「挟む」のではなく、「挟み口」の「先端」の内側でリガンドと化学的に相互作用します。

インテグリンサブユニットの分子量は、90  kDaから160 kDa。βサブユニットは4つのシステインに富む繰り返し配列を持つ。αサブユニットとβサブユニットはどちらも複数の二価 カチオンと結合する。αサブユニットにおける二価カチオンの役割は不明であるが、タンパク質のフォールドを安定化させる可能性がある。βサブユニットのカチオンはさらに興味深い。インテグリンが結合するリガンドの少なくとも一部を直接的に調整する役割を担っているからである。

インテグリンは複数の方法で分類できます。例えば、一部のα鎖には、 N末端側に挿入された構造要素（または「ドメイン」）であるα-Aドメイン（フォン・ヴィレブランド因子タンパク質に見られるAドメインに類似した構造を持つため、α-Iドメインとも呼ばれます）があります。このドメインを持つインテグリンは、コラーゲンに結合するか（例えば、インテグリンα1β1、α2β1）、細胞間接着分子として機能します（β2ファミリーのインテグリン）。このα-Iドメインは、このようなインテグリンのリガンド結合部位です。この挿入ドメインを持たないインテグリンもリガンド結合部位にAドメインを持ちますが、このAドメインはβサブユニット上にあります。

どちらの場合も、Aドメインは最大3つの二価カチオン結合部位を有します。そのうちの1つは、生理的濃度の二価カチオンにおいて恒久的に占有され、血中の主要な二価カチオンであるカルシウムイオンまたはマグネシウムイオンを結合します。これらのイオンは、カルシウムイオンの中央値で1.4 mM、マグネシウムイオンの中央値で0.8 mMです。他の2つの部位は、リガンドが結合するとカチオンによって占有されます。少なくとも、相互作用部位に酸性アミノ酸を含むリガンドの場合に当てはまります。酸性アミノ酸は、多くのECMタンパク質のインテグリン相互作用部位に存在し、例えば、アルギニン-グリシン-アスパラギン酸（1文字アミノ酸コードでは「RGD」）というアミノ酸配列の一部として存在します。

構造

長年の努力にもかかわらず、インテグリンの高解像度構造の解明は困難を極めました。膜タンパク質は精製が困難であり、インテグリンは大きく複雑で、高度にグリコシル化されており、多数の糖鎖が結合しているためです。電子顕微鏡を用いて得られた、完全なインテグリンGPIIbIIIaの洗剤抽出物の低解像度画像、さらには超遠心分離と光散乱を用いてインテグリンの溶液特性を調べる間接的な手法のデータと、単一のインテグリン鎖の単一またはペアドメインから得られた断片的な高解像度結晶構造解析データやNMRデータ、そして残りの鎖について想定された分子モデルが組み合わされました。

インテグリンの一種であるαvβ3の細胞外領域全体のX線結晶構造[1]は、分子が逆V字型に折り畳まれていることを示しており、これによりリガンド結合部位が細胞膜に近づく可能性がある。おそらくより重要なのは、RGD配列を含む小さなリガンド（薬剤シレンジタイド）に結合した同じインテグリンの結晶構造も得られたことである[9]。上述のように、この結晶構造によって、RGDリガンドがインテグリンに結合する際に二価カチオン（Aドメイン内）がなぜ重要なのかがついに明らかになった。このような配列とインテグリンの相互作用は、ECMが細胞の挙動に影響を及ぼす主要なスイッチであると考えられている。

この構造は、特にリガンド結合とシグナル伝達に関して多くの疑問を提起する。リガンド結合部位は、インテグリンのC末端、すなわち分子が細胞膜から突出する領域に向いている。もしインテグリンのリガンドが膜から直交して突出すると、リガンド結合部位は明らかに閉塞される。特にインテグリンのリガンドは典型的には巨大で、細胞外マトリックス（ECM）のよく架橋された構成要素であるためである。実際、膜タンパク質が膜面に対してどのような角度で突出しているかについてはほとんど分かっておらず、これは現在の技術では解決が難しい問題である。一般的には、膜タンパク質は小さなロリポップのように突出すると考えられているが、これを裏付ける証拠はほとんどない。インテグリンの構造はこの問題に注目を集めており、これは膜タンパク質の働きに一般的な影響を与える可能性がある。インテグリンの膜貫通ヘリックスは傾いているように見える（下記「活性化」参照）。これは、細胞外鎖も膜表面に対して直交していない可能性を示唆している。

シレンジタイドへの結合後、結晶構造は驚くほど変化しなかったものの、現在の仮説では、インテグリンの機能には、リガンド結合部位を細胞表面から離れたよりアクセスしやすい位置に移動させるための形状変化が関与しており、この形状変化が細胞内シグナル伝達も引き起こすと考えられています。この見解を支持する細胞生物学および生化学の文献は数多く存在します。おそらく最も説得力のある証拠は、インテグリンがリガンドに結合した、あるいは活性化された場合にのみそれを認識する抗体を用いたものです。抗体が結合標的上に残す「フットプリント」は、直径約3nmの円であるため、この手法の解像度は低いです。しかしながら、これらのいわゆるLIBS（リガンド誘導結合部位）抗体は、インテグリンの形状が劇的に変化することが日常的に起こることを明確に示しています。しかしながら、抗体によって検出された変化が構造上でどのように現れるかは未だ解明されていません。

アクティベーション

細胞膜に放出された際に、新たに合成されたインテグリン二量体は、上述の構造研究で明らかにされたのと同じ「曲がった」構造をとると推測される。ある学派は、この曲がった形態がリガンドとの相互作用を阻害すると主張するが、ECMリガンドに結合したインテグリンの高解像度電子顕微鏡構造では、曲がった形態が優勢となる場合がある。したがって、少なくとも生化学実験においては、インテグリン二量体はプライミングされてECMへの結合を可能にするために、 「曲がっていない」状態であってはならないようだ。細胞内では、このプライミングはタリンというタンパク質によって行われ、タリンはインテグリン二量体のβ末端に結合してその構造を変化させる。[10] [11] αおよびβインテグリン鎖はどちらもクラスI膜貫通タンパク質であり、単一の膜貫通αヘリックスとして細胞膜を通過する。残念ながら、ヘリックスが長すぎるため、最近の研究では、インテグリンgpIIbIIIaの場合、ヘリックスは互いに、そして膜面に対して傾いていることが示唆されています。タリンの結合はモデル系においてβ3鎖膜貫通ヘリックスの傾斜角を変化させ、これはインテグリンをプライミングするインサイドアウトシグナル伝達過程の一段階を反映している可能性があります。[12]さらに、タリンタンパク質は二量体化が可能であり[13] 、インテグリン二量体のクラスター化に介入して接着斑の形成につながると考えられています。最近、Kindlin-1およびKindlin-2タンパク質もインテグリンと相互作用し、活性化することが発見されました。[14]

関数

インテグリンには、細胞とECMの接着と、ECMから細胞へのシグナル伝達という2つの主要な機能があります。[15]また、血管外漏出、細胞間接着、細胞移動、アデノウイルス、エコーウイルス、ハンタウイルス、口蹄疫、ポリオウイルスなどの特定のウイルスの受容体としての役割など、幅広い生物学的活動にも関与しています。 最近、自己免疫疾患の進行におけるインテグリンの重要性も科学者の注目を集めています。 これらの機械受容体は、様々な細胞内経路を指示して免疫細胞の内皮細胞層への接着とその後の移行を制御することで、自己免疫を制御しているようです。 このプロセスは、さまざまなインテグリンの細胞外部分が直面する純粋な力に依存する場合とそうでない場合があります。[16]

インテグリンの重要な機能は、血小板（血栓球）表面に存在するインテグリンであるGpIIb/IIIa分子に見られます。この分子は、血栓形成中の血栓内でフィブリンへの結合を担っています。この分子は、創傷部位の露出したコラーゲンと血小板が結合することで、フィブリン／フィブリノーゲンへの結合親和性を劇的に高めます。血小板がコラーゲンと結合すると、GPIIb/IIIaは形状を変化させ、フィブリンやその他の血液成分と結合して血栓基質を形成し、失血を止めます。

細胞のECMへの付着

インテグリンは、細胞外マトリックス（ECM）を細胞内の細胞骨格（特にマイクロフィラメント）に結合させます。インテグリンがECM内のどのリガンドに結合できるかは、インテグリンがどのαサブユニットとβサブユニットで構成されているかによって決まります。インテグリンのリガンドには、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コラーゲン、ラミニンなどがあります。細胞とECMの結合は、細胞がECMから引き裂かれることなく引っ張られる力に耐えるのに役立つと考えられます。細胞がこのような結合を形成する能力は、個体発生においても極めて重要です。

細胞外マトリックスへの細胞接着は、多細胞生物を構成する上で基本的な要件です。インテグリンは単なるフックではなく、細胞に周囲の環境に関する重要なシグナルを与えます。VEGF、EGFなどの可溶性成長因子の受容体から生じるシグナルとともに、インテグリンは、接着、移動、細胞死、分化など、どのような生物学的行動をとるかについての細胞の決定を強制します。このように、インテグリンは多くの細胞の生物学的プロセスの中心にあります。 細胞の接着は、インテグリンと、タリン、ビンキュリン、パキシリン、およびα-アクチニンなどの多くの細胞質タンパク質からなる細胞接着複合体の形成によって起こります。これらは、 FAK （接着斑キナーゼ）やSrc キナーゼファミリーのメンバーなどのキナーゼを調節して p130CAS などの基質をリン酸化することにより、 CRKなどのシグナル伝達アダプターをリクルートします。これらの接着複合体はアクチン細胞骨格に付着します。インテグリンは、細胞膜を挟んで2つのネットワーク、すなわち細胞外ECMと細胞内アクチンフィラメント系を連結する役割を果たします。インテグリンα6β4は例外で、上皮細胞のケラチン中間径フィラメント系に連結します。[17]

接着斑は、インテグリンと細胞外マトリックス（ECM）との相互作用、そしてそれらのクラスター形成によって生成される巨大な分子複合体である。これらのクラスターは、細胞膜の細胞質側で安定したシグナル伝達複合体を形成するのに十分な細胞内結合部位を提供すると考えられる。そのため、接着斑にはインテグリンリガンド、インテグリン分子、そして関連するプラークタンパク質が含まれる。結合は自由エネルギーの変化によって促進される。[18]前述のように、これらの複合体は細胞外マトリックスをアクチン束に結合させる。クライオ電子トモグラフィーにより、接着斑には細胞膜上に直径25±5nm、間隔約45nmの粒子が含まれていることが明らかになった。[19] Rhoキナーゼ阻害剤Y-27632による処理は、この粒子のサイズを縮小し、非常に機械感受性が高い。[20]

組織培養細胞におけるインテグリンの重要な機能の一つは、細胞の移動における役割である。細胞はインテグリンを介して基質に接着する。移動中、細胞は基質の前方に新たな接着部を形成し、同時に後方の接着部を解放する。基質から解放されたインテグリン分子は、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、エンドサイトーシスサイクルによって細胞内を輸送され、そこで再び表面に付加される。このようにしてインテグリン分子は再利用のために循環され、細胞は先端部に新たな接着部を形成することができる。[21]インテグリンのエンドサイトーシスと細胞表面への再循環のサイクルは、細胞の移動だけでなく、動物の発生においても重要である。[22]

シグナル伝達

インテグリンは、受容体型チロシンキナーゼ（RTK）などの膜貫通型タンパク質キナーゼの細胞シグナル伝達経路を調節することで、細胞シグナル伝達において重要な役割を果たします。インテグリンと受容体型チロシンキナーゼの相互作用は、当初は一方向性で補助的なものと考えられていましたが、最近の研究では、インテグリンが細胞シグナル伝達において多面的な追加的な役割を果たすことが示されています。インテグリンは、特定のアダプターを細胞膜にリクルートすることで、受容体型チロシンキナーゼのシグナル伝達を制御できます。例えば、β1cインテグリンはGab1/Shp2をリクルートし、Shp2をIGF1Rに提示することで、受容体の脱リン酸化を引き起こします。[23] 逆に、受容体型チロシンキナーゼが活性化されると、インテグリンは受容体型チロシンキナーゼおよび関連するシグナル伝達分子と接着斑で共局在します。

特定の細胞に発現するインテグリンのレパートリーは、細胞外マトリックス（ECM）リガンドのインテグリンに対する結合親和性の違いにより、シグナル伝達経路を規定することができる。組織の硬さやマトリックス組成は、細胞挙動を制御する特定のシグナル伝達経路を活性化する。インテグリン／アクチン複合体のクラスター形成と活性化は、接着斑相互作用を強化し、接着分子の集合を介して細胞シグナル伝達の枠組みを構築する。[24]

特定の受容体チロシンキナーゼに対するインテグリンの調節的影響に応じて、細胞は次のような反応を経験する可能性があります。

インテグリンと受容体チロシンキナーゼの関係に関する知見は、がん治療における新たなアプローチの基盤を築いてきました。特に、RTKに関連するインテグリンを標的とすることは、血管新生を阻害するための新たなアプローチです。[26]

インテグリンは再生ニューロンの成長円錐に局在する。[27]

インテグリンと神経修復

インテグリンは、末梢神経系（PNS）損傷後の神経再生において重要な機能を有する。[27]インテグリンは損傷したPNSニューロンの成長円錐に存在し、ECM中のリガンドに結合して軸索再生を促進する。インテグリンが成体中枢神経系（CNS）における軸索再生を促進できるかどうかは不明である。CNSにおけるインテグリンを介した再生を阻害する2つの障害がある。1) インテグリンはほとんどの成体CNSニューロンの軸索に局在していないこと、2) インテグリンは損傷後に瘢痕組織中の分子によって不活性化されることである。[27]

脊椎動物のインテグリン

以下は、脊椎動物に見られる約 24 種類のインテグリンのうち 16 種類です。

名前同義語分布リガンド
α 1 β 1VLA-1多くのコラーゲン、ラミニン[28]
α 2 β 1VLA-2多くのコラーゲン、ラミニン[28]
α 3 β 1VLA-3多くのラミニン5
α 4 β 1VLA-4 [28]造血細胞フィブロネクチン、VCAM-1 [28]
α 4 β 7LPAM-1T細胞マッドカム1 [29] [30]
α 5 β 1VLA-5; フィブロネクチン受容体広範囲にわたるフィブロネクチン[28]およびプロテアーゼ
α6β1VLA-6; ラミニン受容体広範囲にわたるラミニン
α7β1筋肉、神経膠腫ラミニン
α L β 2LFA-1 [28]Tリンパ球ICAM-1、ICAM-2 [28]
α M β 2マック1、CR3 [28]好中球と単球血清タンパク質、ICAM-1 [28]
α IIb β 3フィブリノーゲン受容体; gpIIbIIIa [31]血小板[28]フィブリノーゲン、フィブロネクチン[28]
αVβ1神経腫瘍ビトロネクチン、オステオポンチン、[32]フィブリノーゲン
α V β 3ビトロネクチン受容体[33]活性化内皮細胞、メラノーマ、神経膠芽腫ビトロネクチン、[33]フィブロネクチン、フィブリノーゲン、オステオポンチン、[32] Cyr61、チロキシン、[34] TETRAC
α V β 5広範囲に分布、特に線維芽細胞、上皮細胞ビトロネクチン、オステオポンチン[32]、アデノウイルス
α V β 6増殖上皮、特に肺と乳腺フィブロネクチン; TGFβ1 +3
αVβ8神経組織; 末梢神経フィブロネクチン; TGFβ1 +3
α 6 β 4上皮細胞[28]ラミニン[28]

β1インテグリンは多くのαインテグリン鎖と相互作用する。マウスにおけるインテグリンの遺伝子ノックアウトは必ずしも致死的ではない。これは、胚発生中に、あるインテグリンが生存のために別のインテグリンの機能を代替する可能性があることを示唆している。一部のインテグリンは不活性状態で細胞表面に存在し、サイトカインによって急速にプライミング（リガンドと結合可能な状態）される。インテグリンは、明確に定義された複数の形状、すなわち「コンフォメーション状態」をとることができる。プライミングされると、コンフォメーション状態が変化してリガンド結合が刺激され、これが受容体を活性化し（これも形状変化を誘導する）、外側から内側へのシグナル伝達を引き起こす。

参照

参考文献

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