HSPA1L

HSPA1L
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHSPA1L、HSP70-1L、HSP70-HOM、HSP70T、hum70t、熱ショックタンパク質ファミリーA（Hsp70）メンバー 1 いいね
外部IDオミム：140559; MGI : 96231;ホモロジーン: 135835;ジーンカード：HSPA1L; OMA :HSPA1L - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3305

15482

アンサンブル

ENSMUSG00000007033

ユニプロット

P34931

P16627

RefSeq (mRNA)

NM_005527

NM_013558

RefSeq（タンパク質）

NP_005518

NP_038586

場所（UCSC）6章: 31.81 – 31.82 Mb17章: 35.19 – 35.2 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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熱ショック70kDaタンパク質1Lは、ヒトでは染色体6のHSPA1L遺伝子によってコードされているタンパク質です。[5] [6] [7]熱ショックタンパク質70（ Hsp70）ファミリーのメンバーであり、シャペロンタンパク質として、新しく翻訳されたタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質の適切な折り畳みを促進し、変異タンパク質を安定化または分解します。[7] [8]その機能は、シグナル伝達、アポトーシス、タンパク質の恒常性、細胞の増殖と分化などの生物学的プロセスに寄与します。[8] [9]それは、多数の癌、神経変性疾患、細胞の老化と老化、および 移植片対宿主病と関連付けられています。[8] [9] [10]

構造

この遺伝子は 70kDa の熱ショックタンパク質をコードし、主要組織適合遺伝子複合体クラス III 領域に位置し、 70kDa 熱ショックタンパク質のアイソフォームもコードする 2 つの密接に関連した遺伝子と同じクラスター内にあります。[7] コードされたタンパク質のアミノ酸配列は、アイソフォームHSPA1AおよびHSPA1Bと90% の相同性があります。 [11] Hsp70 タンパク質として、C 末端タンパク質基質結合ドメインとN 末端ATP結合ドメインがあります。[12] [13] [14] [15] 基質結合ドメインは、2 層の β サンドイッチ サブドメイン (SBDβ) と α ヘリカル サブドメイン (SBDα) の 2 つのサブドメインで構成され、これらはループ Lα,β によって接続されています。SBDβ にはペプチド結合ポケットがATP結合ドメインは4つのサブドメインから構成され、中央のATP/ADP結合ポケットによって2つのローブに分割されています。[14] 2つの末端ドメインは、ループLL,1と呼ばれる保存領域によって連結されており、これはアロステリック制御に重要です。C末端の最末端にある非構造化領域は、コシャペロンのドッキング部位であると考えられています。[14] [15]

この遺伝子のcDNAクローンには5' UTRに119 bpの領域が含まれているため、 HSPA1Lは自身の5' UTRに1つ以上のイントロンを含んでいる可能性が高い。 [11]

関数

一般的にHSPA1Lは組織中に広く分布しているが、その存在量は少ない。特に精巣では恒常的に豊富に発現している。[15] [16]

このタンパク質は、他の熱ショックタンパク質とともに、既存のタンパク質を凝集に対して安定化させ、細胞質および細胞小器官で新たに翻訳されたタンパク質のフォールディングを媒介する。[8] [9]非天然タンパク質を適切にフォールディングするために、このタンパク質は、ATP制御方式でタンパク質の疎水性ペプチドセグメントと相互作用する。正確なメカニズムはまだ不明であるが、少なくとも2つの代替作用モード、すなわち動的分割と局所的アンフォールディングが存在している。動的分割では、Hsp70は、遊離基質の濃度を低く維持しながら、基質への結合と放出をサイクルで繰り返し行う。これにより、凝集が効果的に防止されると同時に、遊離分子が天然状態にフォールディングされる。局所的アンフォールディングでは、結合と放出のサイクルによって基質の局所的なアンフォールディングが誘導され、天然状態にフォールディングするための運動学的障壁を克服するのに役立つ。最終的に、タンパク質フォールディングにおけるその役割は、シグナル伝達、アポトーシス、タンパク質恒常性、および細胞の成長と分化における機能に寄与している。[8] [9]

このHsp70タンパク質は、タンパク質の折り畳み、輸送、分解のプロセスに加えて、変異タンパク質の機能を維持することができます。しかしながら、ストレス条件下でHsp70シャペロンが過剰に機能すると、これらの変異の影響が依然として発現する可能性があります。[8]さらに、このタンパク質は、細胞傷害性T細胞への抗原提示をより効率的に促進することで、抗原特異的腫瘍免疫を強化します。[9] HSPA1AおよびHSPA1Bと高い相同性を有しますが、制御機構が異なり、熱誘導性はありません。[11]

臨床的意義

Hsp70構成タンパク質は、アポトーシスの重要な構成要素です。正常な発生過程、細胞損傷（心臓発作や脳卒中における虚血再灌流障害など）、あるいは癌の発生過程において、アポトーシス細胞は、細胞の収縮、細胞膜のブレブ形成、核の凝縮、DNAと核の断片化といった構造変化を起こします。その後、アポトーシス小体へと断片化され、貪食細胞によって速やかに除去されることで炎症反応が抑制されます。 [17]これは、特徴的な形態学的、生化学的、分子学的変化によって定義される細胞死の様式です。当初は「収縮壊死」と表現されていましたが、その後、組織動態における有糸分裂とは対照的な役割を強調するために、この用語はアポトーシスに置き換えられました。アポトーシスの後期には、細胞全体が断片化され、核または細胞質成分を含む、細胞膜で囲まれた多数のアポトーシス小体が形成されます。壊死の超微細構造は大きく異なり、主な特徴はミトコンドリアの腫大、細胞膜の破壊、そして細胞の崩壊です。アポトーシスは多くの生理学的および病理学的過程において起こります。プログラム細胞死として胚発生において重要な役割を果たし、様々な正常な退縮過程を伴い、「不要な」細胞を除去するメカニズムとして機能します。

Hsp72を含むHsp70メンバータンパク質は、カスパーゼ依存性経路に作用することでアポトーシスを阻害し、腫瘍壊死因子α（TNFα）、スタウロスポリン、ドキソルビシンなどのアポトーシス誘導剤に対抗する。この役割により、HSP72は腫瘍形成、神経変性、老化などの多くの病理学的プロセスに関与する。特に、HSP72の過剰発現は、 肝細胞癌、胃癌、大腸癌、乳癌、肺癌などの一部の癌の発生に関連付けられており、これらの癌の予後 マーカーとして使用されるようになった。 [9]腫瘍細胞内のHsp70レベルの上昇は、癌胎児性タンパク質および産物を複合体化して安定化させ、それらを細胞内に輸送することで、悪性度および治療に対する抵抗性を高め、腫瘍細胞の増殖を促進する可能性がある。[8] [9]その結果、Hsp70に対する腫瘍ワクチン戦略は動物モデルで大きな成功を収め、臨床試験に進みました。[9]また、Hsp70の過剰発現は、アルツハイマー病、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病、脊髄小脳失調症などの神経変性疾患や、熱ショックチャレンジを受けた100歳以上の高齢者で観察されるように、老化や細胞老化の影響を軽減することができます。[8] HSPA1Lは、パーキンの損傷したミトコンドリアへの移行を共制御することでPDと戦い、それらの除去を促進する可能性があります。[16]

HSPA1Lは移植片対宿主病（GVHD）にも関与しており、診断/予後バイオマーカーとして機能する可能性がある。[10] HSPA1L遺伝子の多型、特に基質結合ドメインの多型は、疾患と関連付けられている。[15]

相互作用

HSPA1LはPARK2と相互作用することが示されている。[16]

参考文献

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さらに読む

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