シグナル調節タンパク質アルファ

シルパ
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスSIRPA、BIT、CD172A、MFR、MYD-1、P84、PTPNS1、SHPS1、SIRP、シグナル調節タンパク質α、シグナル調節タンパク質α
外部IDオミム：602461; MGI : 108563;ホモロジーン: 7246;ジーンカード：SIRPA; OMA :SIRPA - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

140885

19261

アンサンブル

ENSG00000198053

ENSMUSG00000037902

ユニプロット

P78324

P97797

RefSeq (mRNA)

NM_001040022
NM_001040023
NM_080792
NM_001330728

RefSeq（タンパク質）

NP_001035111
NP_001035112
NP_001317657
NP_542970

場所（UCSC）20章: 1.89 – 1.94 MB2 章: 129.43 – 129.47 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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シグナル調節タンパク質α （SIRPα）は、主に骨髄細胞で発現されるが、幹細胞[要出典]やニューロンでも発現されるSIRPファミリーの調節性膜糖タンパク質である。

SIRPαは抑制受容体として機能し、広く発現している膜貫通タンパク質CD47（別名「私を食べないで」シグナル）と相互作用する。この相互作用は、宿主細胞の貪食作用などの自然免疫細胞のエフェクター機能を負に制御する。SIRPαはマクロファージ膜上を横方向に拡散し、貪食シナプスに蓄積してCD47に結合し、「自己」シグナルを送る。これにより、マクロファージによる細胞骨格を集中的に利用する貪食プロセスが阻害される。[5]これは、 MHCクラスI分子がIg様受容体またはLy49受容体を介してNK細胞に伝達する自己シグナルに類似している。[6] [7]注：右に示されているタンパク質はSIRPαではなくCD47である。

構造

SIRPαの細胞質領域は、ラット、マウス、ヒトの間で高度に保存されています。細胞質領域には、 ITIMとして機能する可能性のあるチロシン残基が多数含まれています。CD47が結合すると、SIRPαはリン酸化され、SHP1やSHP2などのホスファターゼをリクルートします。[8]細胞外領域には、3つの免疫グロブリンスーパーファミリードメイン（1つのVセットIgSFドメインと2つのC1セットIgSFドメイン）が含まれています。SIRPβとγは類似した細胞外構造を持ちますが、細胞質領域が異なり、対照的な種類のシグナルを発します。SIRPαの多型はリガンド結合IgSF Vセットドメインに見られますが、リガンド結合には影響しません。この多型は病原体結合の受容体を保護するために重要であるという考えがあります。[6] [9]

リガンド

SIRPαは、生細胞と死細胞を区別する抗貪食シグナルであるCD47を認識します。CD47は、単一の免疫グロブリン様細胞外ドメインと5つの膜貫通領域を有しています。SIRPαとCD47の相互作用は、受容体のエンドサイトーシスまたは切断、あるいはサーファクタントタンパク質との相互作用によって変化します。サーファクタントタンパク質AおよびDは可溶性リガンドであり、肺において高発現しており、CD47と同じSIRPα領域に結合し、競合的に結合を阻害します。[9] [10]

シグナリング

SIRPαの細胞外ドメインはCD47に結合し、その細胞質ドメインを介して細胞内シグナルを伝達する。CD47への結合は、SIRPαのNH2末端 V様ドメインを介して媒介される。細胞質領域には4つのITIMが含まれており、リガンド結合後にリン酸化される。このリン酸化はチロシンキナーゼSHP2の活性化を媒介する。SIRPαは、ホスファターゼSHP1、アダプタータンパク質SCAP2、およびFYN結合タンパク質にも結合することが示されている。SHPホスファターゼが膜にリクルートされると、細胞表面へのミオシン蓄積が阻害され、貪食が阻害される。[9] [10]

癌

癌細胞はSIRPαを活性化し、マクロファージによる破壊を阻害するCD47を高発現している。ある研究では、癌細胞上のCD47に拮抗し、癌細胞の貪食を増加させるSIRPαの高親和性変異体を作製した。[11]別の研究（マウス）では、抗SIRPα抗体が単独で、または他の癌治療との相乗効果で、マクロファージによる癌の増殖と転移を抑制することが明らかになった。[12] [13]

参考文献

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  5. ^ Tsai RK, Discher DE (2008年3月). 「ヒト細胞間の貪食シナプスにおけるミオシンIIの不活性化による「自己」貪食の阻害」. The Journal of Cell Biology . 180 (5): 989– 1003. doi :10.1083/jcb.200708043. PMC 2265407. PMID 18332220  . 
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  12. ^ 新たながん治療法の可能性、がん細胞を活性化。2017年2月
  13. ^ 柳田 哲、村田 裕、田中 大、茂木 SI、新井 E、ダニウィジャヤ EW、他。 （2017年1月）。 「癌免疫療法の潜在的な新しいツールとしての抗SIRPα抗体」。JCI の洞察。2 (1) e89140。土井：10.1172/jci.insight.89140。PMC 5214103。PMID  28097229。 

さらに読む

  • Oldenborg PA (2013). 「CD47：健康時と疾患時における造血細胞の多様な機能を制御する細胞表面糖タンパク質」ISRN Hematology . 2013 614619. doi : 10.1155/2013/614619 . PMC  3564380. PMID  23401787 .
  • 山内 徹、竹中 和也、浦田 俊、島 哲、菊重 裕、徳山 哲 他（2013年2月）。 「多型 Sirpa は、効率的なヒト細胞の生着を達成するための NOD ベースのマウス系統の遺伝的決定因子です。」血。121 (8): 1316–1325。土井: 10.1182/blood-2012-06-440354。PMID  23293079。
  • Oldenborg PA (2004年7月). 「赤血球系細胞および自己免疫におけるCD47の役割」.白血病・リンパ腫. 45 (7): 1319– 1327. doi :10.1080/1042819042000201989. PMID  15359629. S2CID  12642148.
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