CD137

TNFRSF9
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTNFRSF9、4-1BB、CD137、CDw137、ILA、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9、TNF受容体スーパーファミリーメンバー9
外部IDオミム: 602250 ; MGI : 1101059 ;ホモロジーン: 1199 ;ジーンカード: TNFRSF9 ; OMA : TNFRSF9 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3604

21942

アンサンブル

ENSG00000049249

ENSMUSG00000028965

ユニプロット

Q07011

P20334

RefSeq (mRNA)

NM_001561

NM_001077508 NM_001077509 NM_011612

RefSeq（タンパク質）

NP_001552

NP_001070976 NP_001070977 NP_035742

場所（UCSC）1章: 7.92 – 7.94 Mb4章: 151 – 151.03 MB
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ウィキデータ
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CD137は腫瘍壊死因子（ TNF）受容体ファミリーの一員であり、白血球および非免疫細胞の表面に発現する1型膜貫通タンパク質です。 [ 5 ] [ 6 ]別名は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9（TNFRSF9）、4-1BB、リンパ球活性化誘導性受容体（ILA）です。CD137は、免疫チェックポイントの共刺激分子として、また癌免疫療法における潜在的な標的として、免疫学者の関心を集めています。

表現

CD137は活性化されたT細胞表面にのみ発現する。T細胞が抗原提示細胞（APC）によって活性化されると、CD137はCD4+およびCD8+ T細胞に埋め込まれる。[ 5 ]

CD137は、T細胞の増殖、樹状細胞の成熟、B細胞の抗体分泌促進を刺激する共刺激分子である。 [ 7 ] T細胞の共刺激因子として、T細胞受容体（TCR）とCD28シグナル伝達は、T細胞膜上でCD137の発現を引き起こす。CD137がCD137リガンドと反応すると、CD137の発現が上昇する。[ 7 ]これは自己制御または正のフィードバックサイクルの一種である。CD137がリガンドと相互作用すると、T細胞サイトカイン産生やT細胞の増殖など、様々なシグナル伝達経路の反応が引き起こされる。

CD137を発現する他の細胞には、免疫細胞（単球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、濾胞樹状細胞（FDC）、制御性T細胞）と非免疫細胞（軟骨細胞、ニューロン、アストロサイト、ミクログリア、内皮細胞）の両方が含まれます。[ 7 ]

免疫システムの調節

CD137とそのリガンドは相互作用によりシグナル伝達カスケードを誘導します。この現象は双方向シグナル伝達として知られています。CD137/リガンド複合体は免疫系の制御にも関与しています。CD137リガンドは、抗原提示細胞（APC）上に発現するII型膜貫通糖タンパク質です。[ 8 ] CD137リガンドは通常、低レベルで発現しますが、病原体関連分子パターン（PAMP）やIL-1分泌などの炎症性免疫応答の存在下では、発現が増加することがあります。

CD137と活性T細胞の架橋は、IL-2分泌の増加を介してT細胞の増殖をもたらすだけでなく、生存細胞は免疫システムの記憶を拡大し、T細胞の細胞傷害活性を増強することにも寄与する。[ 8 ]

動脈硬化症

炎症

アテローム性動脈硬化症は心血管疾患 (CVD)に関連する疾患で、心房室壁やその他の血管系の病変の形で心臓の炎症と関連しています。[ 9 ]免疫細胞表面に発現している CD137 分子を標的とする治療は、CD137 刺激により T 細胞が細胞周期を継続できるため、T 細胞の増殖につながることがよくあります。このように、CD137 は免疫チェックポイントと呼ばれることがよくあります。この増殖は最終的に他の免疫細胞反応と炎症性サイトカインの分泌につながり、その結果、アテローム性動脈硬化症を悪化させる過剰な炎症反応を引き起こします。[ 9 ]進行中の研究では、アテローム性動脈硬化症のバイオマーカーとしての CD137 や、この疾患に関連する症状を軽減する治療薬として CD137 拮抗薬について調査しています。

内皮細胞

CD137の双方向シグナル伝達とアテローム性動脈硬化の促進を結びつけるメカニズムは、CD137による上皮細胞損傷の媒介に関連している。CD137/CD137L複合体が血管構造の内層を含む内皮細胞と相互作用すると、炎症や損傷を促進する分子の発現上昇が誘導される。例えば、上皮細胞上の血管接着分子-1や細胞内接着分子-1などの接着分子の増加は、マクロファージや好中球などの免疫細胞の集積を引き起こす。[ 10 ]これらの細胞が到達すると、サイトカイン分泌を含む炎症誘発性反応を開始する。慢性の場合、これは上皮組織の過剰な炎症につながり、細胞損傷とアテローム性動脈硬化性炎症病変の形成につながる。[ 10 ]

相互作用

CD137はTRAF2と相互作用することが示されている。[ 11 ] [ 12 ]

薬剤ターゲットとして

がん免疫療法

CD137は癌にも関与しており、癌細胞株において発現が上昇していることが分かっています。CD137/リガンド刺激は、細胞傷害性T細胞の活性化により抗腫瘍反応を増強することが分かっており、抗癌治療の可能性として検討されています。[ 13 ]

現在のがん免疫療法では、モノクローナル抗体（mAb）を使用してがん細胞を標的として殺傷します。がん細胞は細胞表面のCD137をアップレギュレーションしますが、その理由は依然として不明です。わかっていることは、CD137を標的とするmAbは、がん細胞に標識を付けるだけでなく、CD137の共刺激分子としての機能に応じてCD8 + T細胞の活性化とIFN-γ分泌の増加を可能にするため、がんとの戦いに効果的であるという事実です。[ 14 ]これにより、影響を受けた個人の免疫系は、細胞表面にCD137を発現しているがん細胞を積極的に標的にして殺傷することができます。現在、ウトミルマブは市場でCD137を標的とする唯一のmAbです。[ 15 ]ウレルマブの治験は、肝毒性のリスクのために一時的に中止されました。ウトミルマブの治験の結果、この薬は治療用に承認されました。

ウトミルマブ

ウトミルマブ（PF-05082566）は、この受容体を標的とし、がんに対する免疫系のより強力な攻撃を刺激します。[ 16 ]ウトミルマブは完全ヒトIgG2モノクローナル抗体です。[ 17 ]臨床試験の初期段階にあります。[ 16 ] 2016年6月現在、5つの臨床試験が進行中です。[ 18 ] 近年、4-1BB免疫療法への関心が再燃しています。現在、いくつかの抗4-1BB抗体と組換えタンパク質が様々な臨床試験段階にあります。[ 5 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000049249 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000028965 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c Singh R, Kim YH, Lee SJ, Eom HS, Choi BK (2024年2月). 「4-1BB免疫療法：進歩と課題」 .実験・分子医学. 56 (1): 32– 39. doi : 10.1038/s12276-023-01136-4 . PMC 10834507. PMID 38172595 .  
  6. ^ Thum E, Shao Z, Schwarz H (2009年1月). 「CD137、免疫への影響と治療への可能性」 . Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173– 4188. doi : 10.2741/3521 . PMID 19273343 . 
  7. ^ a b c Thum E, Shao Z, Schwarz H (2009年1月). 「CD137、免疫への影響と治療への可能性」 . Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173– 4188. doi : 10.2741/3521 . PMID 19273343 . 
  8. ^ a b Thum E, Shao Z, Schwarz H (2009年1月). 「CD137、免疫への影響と治療への可能性」 . Frontiers in Bioscience . 14 (11): 4173– 4188. doi : 10.2741/3521 . PMID 19273343 . 
  9. ^ a b Söderström LÅ, Tarnawski L, Olofsson PS (2018年5月). 「CD137：アテローム性動脈硬化症に関与するチェックポイント制御因子」. Atherosclerosis . 272 : 66– 72. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.007 . PMID 29571029 . 
  10. ^ a b Yuan W, Xu C, Li B, Xia H, Pan Y, Zhong W, et al. (2021年6月). 「内皮細胞における共刺激分子CD137の寄与」 . Journal of the American Heart Association . 10 (11) e020721. doi : 10.1161/JAHA.120.020721 . PMC 8483511. PMID 34027676 .  
  11. ^ Jang IK, Lee ZH, Kim YJ, Kim SH, Kwon BS (1998年1月). 「ヒト4-1BB（CD137）シグナルはTRAF2を介して核因子κBを活性化する」.生化学および生物理学的研究通信. 242 (3): 613– 620. Bibcode : 1998BBRC..242..613J . doi : 10.1006/bbrc.1997.8016 . PMID 9464265 . 
  12. ^ Arch RH, Thompson CB (1998年1月). 「4-1BBとOx40は、腫瘍壊死因子（TNF）-神経成長因子受容体サブファミリーのメンバーであり、TNF受容体関連因子に結合して核因子κBを活性化する」 . Molecular and Cellular Biology . 18 (1): 558– 565. doi : 10.1128/MCB.18.1.558 . PMC 121523. PMID 9418902 .  
  13. ^ Makkouk A, Chester C, Kohrt HE (2016年2月). 「抗CD137癌免疫療法の根拠」. European Journal of Cancer . 54 : 112–119 . doi : 10.1016/j.ejca.2015.09.026 . PMID 26751393 . 
  14. ^ Chu DT, Bac ND, Nguyen KH, Tien NL, Thanh VV, Nga VT, 他 (2019年4月). 「がん免疫療法における抗CD137抗体の最新情報」 . International Journal of Molecular Sciences . 20 (8): 1822. doi : 10.3390/ijms20081822 . PMC 6515339. PMID 31013788 .  
  15. ^ Jhajj HS, Lwo TS, Yao EL, Tessier PM (2023年1月). 「抗体工学を用いたがん治療におけるアゴニスト抗体の潜在能力の解明」 . Trends in Molecular Medicine . 29 (1): 48– 60. doi : 10.1016/j.molmed.2022.09.012 . PMC 9742327. PMID 36344331 .  
  16. ^ a b「ファイザーの抗がん剤、メルクのキイトルーダとの併用で有望性」ロイター通信、2016年5月。
  17. ^ Thall A (2016年5月). CD20陽性NHL患者を対象としたリツキシマブとの併用によるUtomilumab（PF-05082566）の第1相試験(PDF) . New Therapies in Hematology. ボローニャ、イタリア. 試験番号B1641001).
  18. ^ 「PF-05082566臨床試験」。clinicaltrials.gov 。

さらに読む

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