Toll様受容体9
Toll様受容体9は、ヒトではTLR9遺伝子によってコードされているタンパク質である。[ 5 ] TLR9はCD289（分化クラスター289）とも呼ばれる。これはToll様受容体（TLR）ファミリーのメンバーである。TLR9は、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、およびその他の抗原提示細胞などの免疫系細胞で発現している重要な受容体である。[ 5 ] TLR9は、細胞膜から内部移行したエンドソーム上に発現し、DNA（細菌またはウイルス起源のメチル化されていないCpGを含むDNAを優先的に）に結合し、炎症性サイトカイン反応につながるシグナル伝達カスケードを誘発する。[ 6 ] [ 7 ]がん、感染症、および組織損傷はすべて、TLR9の発現と活性化を調整することができる。[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] TLR9は自己免疫疾患においても重要な因子であり、自己免疫性炎症の調節に役立つ合成TLR9作動薬および拮抗薬の研究が活発に行われている。[ 10 ] [ 12 ]
関数
TLRファミリーは、病原体の認識と自然免疫の活性化において重要な役割を果たします。TLRは、哺乳類TLRとショウジョウバエの膜貫通タンパク質Tollとの間に見られる構造と機能の高度な保存性にちなんで名付けられました。TLRは膜貫通タンパク質であり、細胞表面とエンドサイトーシス区画に発現し、感染性因子上に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、自然免疫とそれに続く獲得免疫に必要なサイトカインの産生を誘導するシグナル伝達を開始します。様々なTLRはそれぞれ異なる発現パターンを示します。[ 8 ]
この遺伝子は、脾臓、リンパ節、骨髄、末梢血白血球など、免疫細胞が豊富な組織で優先的に発現します。マウスとヒトを用いた研究では、この受容体が細菌DNA中の非メチル化CpGジヌクレオチドに対する細胞応答を媒介し、自然免疫応答を誘導することが示唆されています。[ 8 ]
TLR9 は通常、DNA 分子内のメチル化されていないCpG 配列によって活性化されます。活性化されると、TLR9 は小胞体からゴルジ体およびリソソームに移動し、そこでシグナル伝達経路の主要タンパク質である MyD88 と相互作用します。[ 6 ] TLR9 はこの段階で切断され、自己免疫につながる可能性のある細胞表面での完全なタンパク質発現を回避します。[ 6 ] CpG サイトは、細菌ゲノムやウイルス DNA と比較して、脊椎動物ゲノム上では比較的まれです (約 1%)。TLR9 は、B リンパ球、単球、ナチュラル キラー (NK) 細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、形質細胞様樹状細胞など、免疫系の多数の細胞によって発現されています。TLR9は、エンドソーム区画内で細胞内に発現され、CpG モチーフが豊富な DNA に結合して、ウイルスおよび細菌感染について免疫系に警告する働きをします。 TLR9シグナルは細胞を活性化させ、炎症誘発反応を引き起こし、その結果、I型インターフェロン、IL-6、TNF、IL-12などのサイトカインが産生されます。[ 6 ]また、TLR9が細菌やウイルスのゲノム中に存在するメチル化されていないCpG以外のヌクレオチドを認識できることが最近証明されています。[ 6 ] TLR9はDNA:RNAハイブリッドを認識することが示されています。[ 13 ]
非ウイルス性癌における役割
がんにおける TLR9 発現の進行は、がんの種類によって大きく異なります。[ 6 ] TLR9 は、多くのがんの種類に対する刺激的な新しいマーカーとなる可能性があります。乳がんと腎細胞がんは、どちらも TLR9 の発現を減少させることが示されています。これらの症例では、レベルが高いほど転帰が良好です。逆に、研究では乳がんと卵巣がんの患者で TLR9 の発現レベルが高く、前立腺がんでは TLR9 の発現が高いほど予後が悪いことが示されています。非小細胞肺がんと神経膠腫も TLR9 の発現を上方制御することが示されています。これらの結果は非常に多様ですが、TLR9 の発現が浸潤と増殖の能力を高めることは明らかです。[ 6 ]がんが TLR9 発現の修正を誘導するのか、TLR9 の発現ががんの発症を早めるのかは不明ですが、がんの発達を制御するメカニズムの多くは TLR9 の発現にも役割を果たしています。 DNA損傷とp53経路はTLR9の発現に影響を与え、腫瘍細胞の低酸素環境は確かにTLR9の発現を誘導し、癌細胞の増殖能力をさらに高めます。細胞ストレスもTLR9の発現に関連することが示されています。癌とTLR9の間には、一方の発現が他方の発現の上方制御につながるというフィードフォワード関係がある可能性があります。多くのウイルスはこの関係を利用し、特定のTLR9発現パターンを誘導することで、まず細胞に感染し（ダウンレギュレーション）、次に癌の発症を引き起こします（アップレギュレーション）。
腫瘍性ウイルス感染における発現
ヒトパピローマウイルス（HPV）
ヒトパピローマウイルス（HPV）は、広く蔓延している一般的な疾患であり、治療せずに放置すると上皮病変や子宮頸がんを引き起こす可能性があります。[ 6 ] HPV感染はケラチノサイトにおけるTLR9の発現を阻害し、IL-8の産生を阻害します。しかし、発癌性ウイルスによるTLR9の阻害は一時的なものであり、HPVが長期間持続感染している患者では、子宮頸部細胞におけるTLR9の発現レベルが実際に高くなります。実際、発現の増加は非常に顕著であるため、TLR9は子宮頸がんのバイオマーカーとして使用できる可能性があります。HPV誘発性上皮病変、がんの進行、およびTLR9発現の関係については、現在も調査が進められています。
B型肝炎ウイルス（HBV）
B型肝炎ウイルスは、pDCおよびB細胞におけるTLR9の発現をダウンレギュレーションし、IFNαおよびIL-6の産生を阻害します。[ 6 ]しかし、HPVと同様に、病気が進行するにつれてTLR9の発現はアップレギュレーションされます。HBVは腫瘍形成を誘導し、低酸素状態の細胞環境をもたらします。この環境は、TLR9と結合できるCpG領域を持つミトコンドリアDNAの放出を引き起こします。これは、感染初期の抑制段階とは逆に、腫瘍細胞におけるTLR9の過剰発現を誘導します。
エプスタイン・バーウイルス（EBV）
エプスタイン・バーウイルスは、他の腫瘍ウイルスと同様に、B細胞におけるTLR9の発現を低下させ、TNFおよびIL-6の産生を減少させます。[ 6 ] EBVは転写、翻訳、タンパク質レベルでTLR9の発現を変化させることが報告されています。
ポリオーマウイルス
ポリオーマウイルス科のウイルスは、ケラチノサイトにおけるTLR9の発現を破壊し、IL-6およびIL-8の放出を阻害します。[ 6 ]発現はプロモーター領域で制御されており、抗原タンパク質が転写を阻害します。HPVおよびHBV感染と同様に、TLR9の発現は疾患の進行に伴って増加しますが、これはおそらく固形腫瘍環境の低酸素性によるものと考えられます。
炎症反応の臨床的意義
TLR9 は、全身性エリテマトーデス (SLE) およびらい性結節性紅斑 (ENL) における主要な因子として特定されています。[ 9 ] [ 10 ] TLR9 の喪失は SLE の進行を悪化させ、樹状細胞の活性化の増加につながります。[ 10 ] TLR9 は SLE での IgA および IFN-a の放出も制御し、受容体の喪失は両方の分子の高レベルにつながります。SLE では、TLR9 と TLR7 は反対の効果をもたらします。TLR9 は炎症反応を制御し、TLR7 は炎症反応を促進します。TLR9 は ENL では逆の効果をもたらします。[ 9 ] TLR9 は ENL 患者の単球で高レベルで発現しており、炎症性サイトカイン TNF、IL-6、および IL-1β の分泌に正に関連しています。 TLR9作動薬および拮抗薬は、様々な炎症性疾患の治療に有効である可能性があり、この分野の研究が活発に行われています。自己免疫甲状腺疾患も、末梢血単核細胞（PBMC）上のTLR9発現の増加と相関していることが示されています。[ 12 ]自己免疫甲状腺疾患の患者では、核タンパク質HMGB1およびRAGEタンパク質のレベルも高くなっており、これらは一緒にTLR9のリガンドとして機能します。HMGB1は、溶解または損傷した細胞から放出されます。次に、HMGB1-DNA複合体はRAGEに結合し、TLR9を活性化します。TLR9は、NF-κBの発現を増加させるアダプター分子であるMyD88を介して作用することができます。しかし、自己免疫甲状腺疾患は、MyD88に依存しない経路の感受性も高めます。[ 12 ]これらの経路は、最終的に、自己免疫甲状腺疾患の患者の末梢血単核細胞（PMBC）での炎症性サイトカインの産生につながります。自己免疫疾患は、活性化細胞がアポトーシスを起こし、抗原提示細胞に取り込まれることでも引き起こされる。[ 7 ]細胞の活性化は脱メチル化を導き、宿主DNAのCpG領域が露出し、TLR9を介して炎症反応が活性化される。[ 7 ] TLR9はメチル化されていないDNAも認識する可能性があるが、TLR9は貪食誘導性自己免疫において間違いなく役割を果たしている。
心臓の健康における役割
TLR9経路を介した炎症反応は、ヒトミトコンドリアDNA内に存在する非メチル化CpG配列によって活性化される。[ 14 ] [ 15 ]通常、心筋細胞では、損傷したミトコンドリアはオートファジーによって消化され、ミトコンドリアDNAはDNase II酵素によって消化される。しかし、リソソーム/オートファジー経路を介した消化を逃れたミトコンドリアは、NF-κB経路を介してTLR9誘導性炎症を活性化する可能性がある。圧負荷を受けた心臓におけるTLR9発現は、損傷したミトコンドリアによる炎症の増加と、TLR9上のCpG結合部位の活性化につながる。
TLR9は、心筋梗塞を患った人の心臓の健康に役割を果たしている可能性があるという証拠があります。[ 11 ]マウスの実験では、TLR9欠損マウスは筋線維芽細胞の増殖が少なく、心筋の回復がTLR9の発現に関連していることを意味しています。さらに、クラスB CpG配列は、免疫応答で炎症誘発反応を開始するのと同じ経路であるNF-κB経路を介して線維芽細胞の増殖と分化を誘導します。TLR9は心臓発作後の線維芽細胞で特異的な活性を示し、それらを筋線維芽細胞に分化させ、左心室組織の修復を加速します。心筋梗塞前とは対照的に、回復期の心臓の心筋細胞はTLR9/NF-κB経路を介して炎症反応を誘導しません。代わりに、この経路は線維芽細胞の増殖と分化につながります。
記憶における役割
記憶は海馬ニューロンが情報に反応し、これらのニューロンのサブセットが記憶を表す微小回路に集まることで生じます。 [ 16 ]このプロセスには、中心体DNA損傷修復複合体の形成に関連するTLR9シグナル伝達の活性化が関与していることが多いようです。[ 16 ]
免疫療法のターゲットとして
CpGモチーフを含む人工DNAオリゴヌクレオチドを投与する新たな免疫調節治療法が試験段階にあります。CpG DNAは、喘息などのアレルギー治療、 [ 17 ]、がんに対する免疫刺激、[ 18 ] 、病原体に対する免疫刺激、そしてワクチンのアジュバントとして応用されています。[ 19 ]
TLR9アゴニスト
- レフィトリモド（MGN1703）とイピリムマブ（ヤーボイ）の併用療法は、進行固形悪性腫瘍患者の治療を目的とした臨床試験が開始されている。[ 20 ]
- 現在進行中の研究では、メルク社が開発した抗PD-1療法であるペンブロリズマブ（キイトルーダ）との併用によるSD-101の有効性が検討されている。 [ 21 ]
- ブリストル・マイヤーズ スクイブ社が抗PD-1抵抗性黒色腫患者を対象に開発した抗CTLA-4療法であるイピリムマブとの併用によるチルソトリモド（IMO-2125）の第1/2相試験が進行中です。 [ 22 ] FDAはまた、PD-1抵抗性転移性黒色腫の治療薬として、イピリムマブとの併用によるチルソトリモドにファストトラック指定を与えました。 [ 23 ]同じ集団を対象とした第3相国際共同試験（NCT03445533）は2018年に開始されました。
タンパク質相互作用
- TLR9はRNF216と相互作用することが示されている。[ 24 ]
- 上皮成長因子受容体（EGFR）はTLR9に恒常的に結合している。[ 25 ]
- アガトリモドなどのCpG オリゴデオキシヌクレオチドによって活性化される可能性があります。
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるTLR9+タンパク質、+ヒト
- PDBe-KBのUniProt : Q9EQU3 (マウス Toll 様受容体 9)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
