TNFRSF12A

TNFRSF12A
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスTNFRSF12A、CD266、FN14、TWEAKR、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー12A、TNF受容体スーパーファミリーメンバー12A
外部IDオミム: 605914 ; MGI : 1351484 ;ホモロジーン: 8451 ;ジーンカード: TNFRSF12A ; OMA : TNFRSF12A - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

51330

27279

アンサンブル

ENSG00000006327

ENSMUSG00000023905

ユニプロット

Q9NP84

Q9CR75

RefSeq (mRNA)

NM_016639

NM_001161746 NM_013749

RefSeq（タンパク質）

NP_057723

NP_001155218 NP_038777

場所（UCSC）16章: 3.02 – 3.02 Mb17章: 23.89 – 23.9 Mb
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ウィキデータ
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腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバー12AはTWEAK受容体（TWEAKR）としても知られ、ヒトではTNFRSF12A遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

TNFRSF12A について話すときに使用される他の名前は、線維芽細胞増殖因子誘導性即時初期応答タンパク質 14 (FN14) です。[ 8 ] TNFRSF12A は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのユニークなメンバーです。 TNFRSF12A は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの最小のメンバーであり[ 8 ]、遺伝子発現は、生体およびペトリ皿で高度に制御されています。[ 9 ] TNFRSF12A は、そのリガンドである TWEAK の受容体です。[ 8 ]腫瘍壊死因子スーパーファミリーの他の多くのメンバーは他のリガンドに結合できますが、この受容体は TNFRSF12 にのみ結合できます。[ 10 ] TNFRSF12A は、心臓、胎盤、肺、骨格筋、腎臓、膵臓など、多くのヒト組織に存在します。炎症反応、血管新生、細胞増殖、細胞死など、いくつかの生物学的プロセスに関与しています。[ 11 ]

構造

この受容体は、ヒトでは16番染色体[ 12 ]、マウスでは17番染色体[ 6 ]に存在します。マウスとヒトのTNFRSF12A受容体は、93%類似しています。[ 11 ]この受容体は、128個のアミノ酸と1つのシステインに富むドメインで構成されています[ 13 ]が、完全に発達すると、アミノ酸は102個に減少します。この受容体は、デスドメインのないシステインに富むドメインを形成するジスルフィド結合のため、I型膜貫通タンパク質です。[ 14 ]受容体にはデスドメインがありませんが、弱い細胞死シグナルを生成することができます。[ 8 ]受容体は、ヘリックス、βシート、ループ領域、およびCRDの​​ジスルフィド結合で構成されています。[ 13 ]さらに詳しい説明としては、CRDの三次構造は、2本の鎖を持つベータシートと、それに続く3(10)ヘリックスおよびC末端アルファヘリックスから構成され、Cys36-Cys49、Cys52-Cys67、およびCys55-Cys64を接続する3つのジスルフィド結合によって保持されています。[ 13 ] Fn14 CRDのジスルフィド結合の接続性と三次構造を他のCRDと比較したところ、TNF受容体1の4番目のCRD（A1-C2モジュールタイプ）と類似しているが、B細胞成熟抗原のCRDや膜貫通型活性化因子およびCAML（カルシウムモジュレーターおよびシクロフィリンリガンド）相互作用因子の2番目のCRD（A1-D2）とは類似していないことがわかりました。[ 13 ]システインリッチドメインは、リガンド結合領域の外側にある53個のアミノ酸残基で構成されています。[ 13 ]

発見

1997年のリガンドTNFRSF12の発見[ 15 ]は、1999年の受容体TNFRSF12Aの発見につながった。[ 8 ]この受容体は、ポリペプチド成長因子について研究していたマウスのT遺伝子座内の17番染色体で見つかった。[ 6 ]線維芽細胞成長因子（FGF）を特定しようとしていたとき、線維芽細胞成長因子誘導性即時型初期応答タンパク質FN14を発見したが、これと似た構造を持つタンパク質が何かはわからなかった。[ 6 ]これが発見されたとき、推定分子量が約10.8キロダルトンだったので、FN14と名付けることにした。[ 6 ] 遺伝子発現は、新生児動物の主要臓器の多くや、成体の心臓、腎臓、肺、卵巣、皮膚でも確認された。[ 6 ]このことから、FN14がリガンド結合部位である可能性があり、この受容体についての研究がさらに進んだ。[ 6 ]ヒトやマウスの受容体構造と比較したところ、構造の93％がアミノ酸で構成されていることが判明した。[ 11 ]

治療戦略

腫瘍壊死因子は多くの異なる細胞や組織の重要な調節因子であるため、TNFRSF12Aは多くの異なる細胞や組織の発現に重要です。TNFRSF12Aは、TNFRSF12の機能により、多くの異なる細胞や組織で発現します。[ 9 ] TNFRSF12Aが他の腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーと比較してサイズ以外に際立っているのは、遺伝子発現が生体内およびペトリ皿内で非常に厳密に制御されていることです。[ 9 ] [ 8 ] 2023年には、FN14シグナル伝達が腫瘍の成長と複製（血管新生）にどのように寄与するかについての研究が行われました。[ 11 ] [ 8 ] TNFRSF12AおよびTNFRSF12の発現または相互作用の増加は、急性虚血性脳卒中、関節リウマチ、全身性リンパ性エリテマトーデス（SLE）、多発性硬化症、癌などの疾患および罹患率と相関することがわかっている。[ 9 ] [ 16 ] [ 8 ] [ 11 ]臨床研究では、ラットおよびマウスに抗TWEAK中和モノクローナル抗体を腹腔内注射することにより、疾患の全体的な重症度が軽減されることが判明した。[ 8 ]臨床研究の結果は、Fn14が腫瘍バイオマーカーであり、潜在的な新しい癌治療ターゲットとして考慮する必要があることを示唆した。[ 8 ]これにより、リガンドが受容体に結合するのを阻害してTRNRSF12Aの発現を停止し、遺伝子発現を低減または停止できる可能性が生まれる。 TNFRSF12Aがどのように発現し、様々な細胞型に影響を及ぼすかについては、現在も臨床研究が進められています。研究では、発現レベルが高いと予後が悪化する可能性があることが示されています。[ 11 ]

相互作用

TNFRSF12AはTNFRSF12およびTNFR関連因子（TRAF）1、2、3、5と相互作用することが示されている。[ 17 ] [ 18 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000006327 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000023905 – Ensembl、2017年5月
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  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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さらに読む

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