ABCA4

ABCA4
識別子
エイリアス	ABCA4、AW050280、Abc10、Abcr、D430003I15Rik、RmP、ARMD2、CORD3、FFM、RP19、STGD、STGD1、ATP結合カセットサブファミリーAメンバー4
外部ID	オミム: 601691 ; MGI : 109424 ;ホモロジーン: 298 ;ジーンカード: ABCA4 ; OMA : ABCA4 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 染色体1（ヒト）[ 1 ] バンド 1p22.1 始める 93,992,834 bp [ 1 ] 終わり 94,121,148 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 3番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 3 G1|3 52.94 cM 始める 1億2183万8092塩基対[ 2 ] 終わり 1億2197万3772塩基対[ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 網膜色素上皮 生殖腺 睾丸 右卵管 脈絡叢上皮 精巣上体尾部 精巣上体 肝臓の右葉 腹部の皮膚 小腸粘膜 上位の表現 網膜の神経層 第四脳室脈絡叢 脈絡叢上皮 網膜色素上皮 水晶体上皮 毛様体 虹彩 松果体 角膜実質 胚の尾 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 ATPase共役膜輸送体の活性 ヌクレオチド結合 リン脂質トランスポーター活性 ATPase共役膜内脂質輸送体の活性 ATP結合 ホスファチジルエタノールアミンフリッパーゼ活性 ATPase活性 トランスポーター活性 脂質トランスポーター活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞内膜小器官 膜 光受容体外節 細胞膜の不可欠な構成要素 光受容円板膜 小胞体 生物学的プロセス 刺激に対する反応 リン脂質の膜への転移 レチノイド代謝プロセス 可視光の光変換 光受容細胞の維持 視覚知覚 リン脂質の転座 脂質輸送 膜輸送 出典：Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 24 11304 アンサンブル ENSG00000198691 ENSMUSG00000028125 ユニプロット P78363 O35600 RefSeq (mRNA) NM_000350 NM_007378 RefSeq（タンパク質） NP_000341 NP_031404 場所（UCSC） 1 章: 93.99 – 94.12 Mb 3 章: 121.84 – 121.97 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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ATP結合カセット、サブファミリーA（ABC1）、メンバー4は、 ABCA4またはABCRとしても知られ、ヒトではABCA4遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

ABCA4は、多細胞真核生物にのみ存在するATP結合カセットトランスポーター遺伝子サブファミリーA（ABC1）のメンバーである。^{[ 5 ]}この遺伝子は、1997年に初めてクローン化され、黄斑変性を引き起こす常染色体劣性疾患であるシュタルガルト病の原因遺伝子として特徴付けられた。^{[ 8 ]} ABCA4遺伝子は、2つの膜貫通ドメイン（TMD）、2つの糖化細胞外ドメイン（ECD）、および2つのヌクレオチド結合ドメイン（NBD）を持つ大きな網膜特異的タンパク質を転写する。ABCA4タンパク質は、ほぼ網膜においてのみ発現し、桿体光受容体の外節円板縁に局在する。^{[ 9 ]}

構造

以前は光受容体縁タンパク質 RmP または ABCR として知られていましたが、最近提唱された ABCA4 の構造は、2 つの膜貫通ドメイン (TMD)、2 つの大きなグリコシル化細胞外ドメイン (ECD)、および 2 つの内部ヌクレオチド結合ドメイン (NBD) で構成されています。1 つの TMD は膜をまたいで広がっており、6 単位のタンパク質が結合してドメインを形成しています。TMD は、チャネルまたはリガンド結合コントローラーとしての機能の特異性と多様性のため、通常はゲノム間で保存されていません。しかし、NBD は異なるゲノム間で高度に保存されており、これは NBD が ATP に結合して加水分解するという観察結果と一致しています。NBD はアデノシン三リン酸分子 (ATP) に結合し、高エネルギー無機リン酸を利用してABC トランスポーターの構造変化を実行します。転写されたABCA4はヘテロ二量体を形成します。チャネルの 2 つの二量体コンパートメントは互いに異なります。 TMDは膜内に位置すると、レチノイドリガンドを透過する樽のような構造を形成し、チャネルの結合部位へのアクセスを制御します。^{[ 10 ]} ATPがチャネルのNBDで加水分解されると、NBDは集まってTMDを傾け、修正し、チャネルへのリガンドの結合を調節します。^{[ 11 ]}最近提案されたレチノイドの移動モデルは、すべてATPの結合によって制御される外部および内部TMDリガンド結合部位の交互の露​​出の結果として起こるもので、細菌ABCトランスポーターの最近の構造解析に基づいています。

関数

ABCRは桿体と錐体の外節円盤縁に局在する。ABCRの発現はロドプシンよりはるかに低く、約1:120である。哺乳類のABCA4と他のABCとの比較、ABCA4の細胞内局在、およびABCA4ノックアウトマウスの解析から、 ABCA4は内向きのレチノイドフリッパーゼとして機能する可能性が示唆されている。^{[ 12 ]}フリッパーゼは膜貫通タンパク質であり、その構造を「反転」させることで膜を越えて物質を輸送する。ABCA4の場合、フリッパーゼは円盤内に荷電種として捕捉されているオールトランスレチナールデヒド（ATR）とホスファチジルエタノールアミン（PE）の共有結合付加物であるN-レチニルホスファチジルエタノールアミン（NR-PE）の細胞質表面への移動を促進する。^{[ 13 ]}輸送されたATRはビタミンAに還元され、網膜色素上皮に運ばれ、11-シス-レチナールにリサイクルされる。ABCA4のこの交互アクセス-リリースモデルには4つのステップがある: (1) ATPがNBDに結合して2つのNBDを近づけ、TMDにある外前庭の高親和性結合部位を露出させる、(2) NR-PE/ATRがチャネルの細胞外側に結合、(3) ATP加水分解がゲートの開放を促進し、NR-PE/ATRが膜を越えてTMDの細胞内側の低親和性結合部位に移動、(4) アデノシン二リン酸( ADP )と無機リン酸(P _i )が放出され、結合したリガンドが解放される。これでチャネルは再びNR-PE/ATRの別の分子を輸送する準備が整う。

N-レチニリデン-N-レチニルエタノールアミン（ A2E）

ABCR -/-ノックアウトマウスは暗順応が遅れるが、対照群と比較して最終桿体閾値は正常である。^{[ 12 ]}これは、細胞外膜からATR/NR-PEを除去するバルク膜拡散経路を示唆している。強い光で網膜を退色させた後、ATR/NR-PEは外節に著しく蓄積する。この蓄積により、有毒なカチオン性ビスピリジニウム塩、N -レチニリデン-N -レチニルエタノールアミン（A2E）が形成され、これがヒトの乾性および湿性加齢黄斑変性を引き起こす。^{[ 14 ]}この実験から、ABCRは退色回復中に細胞外光受容体表面でA2Eの形成を防ぐためにATR/NR-PEの蓄積を除去する上で重要な役割を果たしていると結論付けられた。

臨床的意義

ABCA4遺伝子の変異は、常染色体劣性疾患であるシュタルガルト黄斑ジストロフィー（STGD）を引き起こすことが知られています。これは遺伝性の若年性黄斑変性症であり、光受容細胞の進行性の喪失を引き起こします。STGDは、視力と色覚の低下、中心（黄斑）視力の喪失、暗順応の遅れ、自己蛍光RPEリポフスチンの蓄積が特徴です。 ^{[ 14 ]} NR-PE / ATRの除去は、正常な漂白剤の回復に重要であり、光受容体の変性を引き起こす持続的なオプシンシグナル伝達を軽減するようです。ABCA4はまた、ATRの蓄積の長期的影響を軽減し、ATRが2番目のATR分子とNR-PEに不可逆的に結合してジヒドロ-N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン（A2PE-H2）を形成します。 A2PE-H2はATRを捕捉し、外節に蓄積してさらに酸化され、N-レチニリデン-N-レチニル-ホスファチジルエタノールアミン（A2PE）となる。日周性のディスク剥離とRPE細胞による外節の貪食後、A2PEはRPEファゴリソソーム内で加水分解され、A2Eとなる。^{[ 14 ]} A2Eの蓄積は、黄斑変性症において一次RPEレベルでの毒性と二次的な光受容体の破壊を引き起こす。

ABCA4の変異に関連する可能性のあるその他の疾患には、黄色斑眼底、錐体桿体ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症などがあります。

GENEVA口唇裂コンソーシアムの研究では、複数のマーカーがゲノムワイド有意レベルで連鎖と関連の証拠を示し、 ABCA4が口唇裂および/または口蓋裂に関連することを初めて特定しました。 ^{[ 15 ]}この遺伝子のSNPは口唇裂/口蓋裂と関連していますが、この遺伝子が原因遺伝子であることを裏付ける機能データや発現データは存在せず、ABCA4に隣接する領域に存在する可能性があります。^{[ 16 ]}ゲノムワイド関連、まれなコード配列バリアント、頭蓋顔面特異的発現、IRF6との相互作用の組み合わせから、隣接するARHGAP29遺伝子が、非症候性口唇裂および/または口蓋裂で役割を果たしている可能性のある原因遺伝子であることが示唆されています。^{[ 17 ]}

参照

• ATP結合カセットトランスポーター

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• GeneReviews/NIH/NCBI/UW の網膜色素変性症に関するエントリーの概要
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるABCA4+タンパク質、+ヒト
• UCSC ゲノム ブラウザにおけるABCA4ヒト遺伝子の位置。
• UCSC ゲノム ブラウザにおけるABCA4ヒト遺伝子の詳細。

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