ABCC1
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| エイリアス | ABCC1、ABC29、ABCC、GS-X、MRP、MRP1、ATP結合カセットサブファミリーCメンバー1、DFNA77 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 158343 ; MGI : 102676 ;ホモロジーン: 133779 ;ジーンカード: ABCC1 ; OMA : ABCC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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多剤耐性関連タンパク質1（MRP1）は、ヒトではABCC1遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]
関数
この遺伝子によってコードされるタンパク質は、ATP結合カセット（ABC）トランスポータースーパーファミリーのメンバーである。ABCタンパク質は、細胞外膜および細胞内膜を介して様々な分子を輸送する。ABC遺伝子は7つの異なるサブファミリー（ABC1、MDR/TAP、MRP、ALD、OABP、GCN20、White）に分類される。この完全なトランスポーターは、多剤耐性に関与するMRPサブファミリーのメンバーである。このタンパク質は、酸化グルタチオン、システイニルロイコトリエン、活性化アフラトキシンB1を基質として、多特異性有機アニオントランスポーターとして機能する。このタンパク質は、ステロイドホルモンのグルクロン酸抱合体や硫酸抱合体、胆汁酸塩も輸送する。エクソン欠失による選択的スプライシングによって複数のスプライスバリアントが生じるが、いずれの形態でも元のオープンリーディングフレームは維持される。[ 7 ]
構造
ABCC1は190 kDaのタンパク質で、疎水性の膜貫通ドメイン2つとヌクレオチド結合ドメイン2つを含んでいます。[ 8 ]各膜貫通ドメインは6つのαヘリックスで構成されています。また、このタンパク質には第3の膜貫通ドメインがあり、ATP結合カセットファミリーの他のトランスポーターとは一線を画しています。[ 8 ] 2つのヌクレオチド結合ドメインには機能的な非対称性があり、これがATPがトランスポーターにエネルギーを供給する能力に重要な役割を果たしています。最初のヌクレオチド結合ドメインはNBD1と呼ばれ、トランスポーターへのATPの強力な引き寄せを担っています。2番目のヌクレオチド結合ドメインであるNBD2は、ATPの加水分解を担うドメインです。この非対称性はABCトランスポーターのCサブファミリーに特有で、一般に他のトランスポーターには見られません。[ 9 ] ABCC1は高度に保存された遺伝子で、多型は5%未満の非常に低い頻度で発生します。この遺伝子の多型は、一般的に一塩基多型（SNP）の形で発見される。 [ 10 ] ABCC1遺伝子における多型における最も大きな民族差は、白人とアジア人の間で見られる。アジア人の間では共通しているが白人には見られない一塩基多型の例や、その逆の例も複数存在する。[ 10 ]
ゲノム位置と組織発現
ABCC1タンパク質をコードする遺伝子であるABCC1は、核内の16番染色体上に存在します。このタンパク質は細胞膜の基底外側部に存在し、膜の頂側部に存在する他のATP結合カセットトランスポーターとは異なります。[ 10 ] ABCC1はヒトのほとんどの組織に広く存在しますが、特に肺、脾臓、精巣、腎臓、胎盤、甲状腺、膀胱、副腎に多く存在します。また、血液脳関門の内皮細胞にも存在します。[ 10 ]
臨床的意義
多型の影響
ABCC1遺伝子の特定の多型は、特定の種類の癌に対する感受性の増加と関連していることが示されています。G2168A多型と遺伝子の3'-UTR領域で見つかった多型は、特に中国人集団において、肺癌に対する感受性の増加と関連していることが示されています。G2168A多型のキャリアは、遺伝子に変異を持たない人よりも4倍近く高い割合で肺癌を発症します。[ 10 ] ABCC1遺伝子内の多型はまた、疾患の重症度に大きな影響を与える傾向があります。これらの疾患の例には、嚢胞性線維症（CF）と慢性閉塞性肺疾患（COPD）が含まれます。嚢胞性線維症に関して、ABCC1遺伝子の5'-UTR領域にG-260C多型を持つ人は、野生型の遺伝子を持つ人よりも嚢胞性線維症の重症度がはるかに高い傾向がありました。[ 10 ]慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者は、ABCC1遺伝子の2つの多型の影響を受けていました。3'-UTR T866A多型を持つ患者は、一般的にCOPDの重症度が低く、気道の炎症が少ないことが示されました。一方、3'-UTR G3361A多型を持つ患者は、一般的にCOPDの重症度が高く、気道の炎症がより重症でした。[ 10 ]
アルツハイマー病
ATP結合カセットタンパク質ABCC1は、アルツハイマー病との関連性が疑われ、過去10年間注目を集めてきました。アルツハイマー病の顕著な兆候の一つは、脳内でのβアミロイドタンパク質の蓄積です。これらのタンパク質が蓄積すると、脳内の神経系細胞間のシグナル伝達を阻害するプラークを形成し始めます。ABCC1は脈絡叢と血液脳関門に存在し、複数の種類の分子を細胞外に輸送する能力があるため、多くのアルツハイマー病研究で注目されています。この輸送タンパク質は活性化されるとβアミロイドの蓄積を約80%減少させることが示されており、研究者らはアルツハイマー病やその他の神経疾患の将来の治療への応用についてさらなる調査を進めています。[ 11 ]
がんにおける役割
ABCC1は、多くの化学療法薬を細胞外に輸送する能力があるため、癌性腫瘍細胞の多剤耐性に関与している。ABCC1トランスポータータンパク質は、特に神経芽腫や肺、乳がん、前立腺にみられる癌細胞に多くみられる。非小細胞肺癌と小細胞肺癌では、ABCC1の発現が高いほど化学療法薬への反応が低下し、生存率が低下することが示された。[ 12 ]同様の結果が早期乳癌でも見られ、トランスポーター遺伝子の発現増加は再発までの期間の短縮と生存率の低下と相関していた。[ 12 ]前立腺癌では、ABCC1の発現は病気の進行とともに増加し、化学療法薬への耐性を生じさせることが判明した。[ 12 ]
動物実験
ABCC1 タンパク質は、有機アニオン分子の輸送における重要な役割と、アルツハイマー病（AD）を含む複数の疾患との近年の関連性から、潜在的な薬剤標的となっています。ABBC1ノックアウトマウスでは、この遺伝子を発現した野生型マウスと比較して、βアミロイドのクリアランスが大幅に低下します。さらに、ADマウスモデルにおいて、ABBC1を活性化する薬剤であるチエチルペラジンを投与すると、βアミロイドのクリアランスが増加し、脳内のβアミロイド量が減少することが示されています。[ 13 ]
化学物質ヒペルフォリンを含むセントジョーンズワートも、ABCC1の活性レベルにプラスの影響を与えることが示されています。APP-tgマウスに対するセントジョーンズワートの効果を調べた研究では、ヒペルフォリン濃度が低下したセントジョーンズワート抽出物は、ABCC1の活性を70%増加させ、脳内のβアミロイド量の減少とマウスの認知機能の向上をもたらしました。[ 14 ]
インタラクティブな経路マップ
以下の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。[ § 1 ]
- ^インタラクティブなパスウェイマップはWikiPathwaysで編集できます：「IrinotecanPathway_WP229」。
参照
参考文献
- ^ a b c ENSG00000103222 GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000278183, ENSG00000103222 – Ensembl、2017年5月
- ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000023088 – Ensembl、2017年5月
- ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
- ^ Cole SP, Deeley RG (1993年5月). 「多剤耐性関連タンパク質：配列修正」. Science . 260 (5110): 879. Bibcode : 1993Sci...260..879C . doi : 10.1126/science.8098549 . PMID 8098549 .
- ^ Cole SP, Bhardwaj G, Gerlach JH, Mackie JE, Grant CE, Almquist KC, Stewart AJ, Kurz EU, Duncan AM, Deeley RG (1992年12月). 「多剤耐性ヒト肺癌細胞株におけるトランスポーター遺伝子の過剰発現」. Science . 258 (5088): 1650–4 . Bibcode : 1992Sci...258.1650C . doi : 10.1126/science.1360704 . PMID 1360704 .
- ^ 「Entrez遺伝子：ABCC1 ATP結合カセット、サブファミリーC（CFTR/MRP）、メンバー1」。
- ^ a b Rosenberg MF, Mao Q, Holzenburg A, Ford RC, Deeley RG, Cole SP (2001年5月). 「多剤耐性タンパク質1（MRP1/ABCC1）の構造．結晶化と単粒子解析」 . The Journal of Biological Chemistry . 276 (19): 16076–82 . doi : 10.1074/jbc.M100176200 . PMID 11279022 .
- ^ Cole, Susan PC (2014年11月7日). 「多剤耐性タンパク質1（MRP1, ABCC1）は、マルチタスク型ATP結合カセット（ABC）トランスポーターである」 . Journal of Biological Chemistry . 289 (45): 30880– 30888. doi : 10.1074/ jbc.R114.609248 . ISSN 0021-9258 . PMC 4223294. PMID 25281745 .
- ^ a b c d e f g Yin J, Zhang J (2011年10月). 「多剤耐性関連タンパク質1（MRP1/ABCC1）多型：発見から臨床応用まで」 . Zhong Nan da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Journal of Central South University. Medical Sciences . 36 (10): 927– 38. doi : 10.3969 / j.issn.1672-7347.2011.10.002 . PMC 4297474. PMID 22086004 .
- ^ Pahnke J, Langer O, Krohn M (2014年12月). 「アルツハイマー病とABCトランスポーター：診断と治療の新たな可能性」 . Neurobiology of Disease . 72 Pt A: 54– 60. doi : 10.1016 /j.nbd.2014.04.001 . PMC 4199932. PMID 24746857 .
- ^ a b c Munoz, Marcia; Henderson, Michelle; Haber, Michelle; Norris, Murray (2007). 「がんにおけるMRP1/ABCC1多剤輸送タンパク質の役割」. IUBMB Life . 59 (12): 752– 757. doi : 10.1080/15216540701736285 . PMID 18085475. S2CID 33902808 .
- ^ Krohn M, Lange C, Hofrichter J, Scheffler K, Stenzel J, Steffen J, Schumacher T, Brüning T, Plath AS, Alfen F, Schmidt A, Winter F, Rateitschak K, Wree A, Gsponer J, Walker LC, Pahnke J (2011年10月). 「マウスにおける脳アミロイドβタンパク質恒常性は膜輸送タンパク質ABCC1によって制御される」 . The Journal of Clinical Investigation . 121 (10): 3924–31 . doi : 10.1172/JCI57867 . PMC 3195473. PMID 21881209 .
- ^ Hofrichter J, Krohn M, Schumacher T, Lange C, Feistel B, Walbroel B, Heinze HJ, Crockett S, Sharbel TF, Pahnke J (2013年12月). 「マウスにおけるセントジョーンズワート治療によるアルツハイマー病病態の軽減はハイパーフォリンとは独立しており、ABCC1およびミクログリアの活性化によって促進される」 Current Alzheimer Research . 10 (10): 1057–69 . doi : 10.2174/15672050113106660171 . PMC 3909922. PMID 24156265 .
さらに読む
- Lautier D, Canitrot Y, Deeley RG, Cole SP (1996年10月). 「多剤耐性タンパク質（MRP）遺伝子を介した多剤耐性」.生化学薬理学. 52 (7): 967–77 . doi : 10.1016/0006-2952(96)00450-9 . PMID 8831715 .
- Deeley RG, Cole SP (1997年6月). 「多剤耐性タンパク質（MRP）の機能、進化、構造」. Seminars in Cancer Biology . 8 (3): 193– 204. doi : 10.1006/scbi.1997.0070 . PMID 9441948 .
- Hegedus T, Orfi L, Seprodi A, Váradi A, Sarkadi B, Kéri G (2002年7月). 「チロシンキナーゼ阻害剤とヒト多剤輸送タンパク質MDR1およびMRP1との相互作用」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1587 ( 2–3 ): 318–25 . doi : 10.1016/s0925-4439(02)00095-9 . PMID 12084474 .
- Chang XB (2007年3月) . 「多剤耐性関連タンパク質MRP1によるATP依存性溶質輸送の分子論的理解」. Cancer and Metastasis Reviews . 26 (1): 15– 37. doi : 10.1007/s10555-007-9041-7 . PMID 17295059. S2CID 20660134 .
- Wijnholds J、deLange EC、Scheffer GL、van den Berg DJ、Mol CA、van der Valk M、Schinkel AH、Scheper RJ、Breimer DD、Borst P (2000 年 2 月)。「多剤耐性タンパク質 1 は脈絡叢上皮を保護し、血液脳脊髄液関門に寄与します」(PDF)。臨床研究ジャーナル。105 (3): 279–85 .土井: 10.1172/JCI8267。PMC 377447。PMID 10675353。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるABCC1+タンパク質、+ヒト
- UCSC ゲノム ブラウザのヒトABCC1ゲノムの位置とABCC1遺伝子の詳細ページ。
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。
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