KCNE3

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KCNE3
識別子
エイリアスKCNE3、HOKPP、HYPP、MiRP2、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーE調節サブユニット3、BRGDA6
外部IDオミム: 604433 ; MGI : 1891124 ;ホモロジーン: 3994 ;ジーンカード: KCNE3 ; OMA : KCNE3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10008

57442

アンサンブル

ENSG00000175538

ENSMUSG00000035165

ユニプロット

Q9Y6H6

Q9WTW2

RefSeq (mRNA)

NM_005472

RefSeq（タンパク質）

NP_005463

場所（UCSC）11章: 74.45 – 74.47 Mb7番染色体: 99.83 – 99.83 Mb
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カリウム電位依存性チャネルIsk関連ファミリーメンバー3 （KCNE3）は、 MinK関連ペプチド2 （MiRP2）としても知られ、ヒトではKCNE3遺伝子によってコードされるタンパク質 である。[ 5 ] [ 6 ]

関数

電位依存性カリウムチャネル（K v）は、機能的および構造的観点から、電位依存性イオンチャネルの中で最も複雑なクラスに属します。その多様な機能には、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、神経細胞の興奮性、上皮細胞の電解質輸送、平滑筋の収縮、細胞容積の調節が含まれます。KCNE3は、5つの強力なKCNEファミリーに属する電位依存性カリウムチャネル（K v）補助サブユニット、すなわちβサブユニットの1つをコードします。

KCNE3 は KCNQ1 K v α サブユニットの調節で最もよく知られていますが、異種共発現実験や in vivo では hERG、K v 2.1、K v 3.x、K v 4.x、K v 12.2 も調節します。

KCNE3 との共集合により、KCNQ1 は電圧依存性の遅延整流性 K+ チャネルから、ほぼ線形の電流/電圧 (I/V) 関係を持つ恒常的に開いた K+ チャネルに変換されます。[ 7 ] KCNQ1-KCNE3 チャネルはマウスの小腸陰窩の基底外側膜で検出されており、Cl- 分泌を制御する原動力となります。[ 8 ] KCNE3 の膜貫通セグメント (V72) と細胞外ドメイン (D54 と D55) 内の特定のアミノ酸は、KCNQ1 の電圧依存性の制御に重要です。[ 9 ] [ 10 ] D54 と D55 は、KCNQ1 電圧センサーの S4 セグメントの R237 と静電的に相互作用し、S4 を活性化状態で安定化するのに役立ちます。その結果、細胞が強い過分極 (負) の膜電位に保たれない限り、チャネルが開いたままになります。 KCNQ1-KCNE3 チャネルは弱負の膜電位で開いたままになる能力があるため、腸内の細胞のような非興奮性の極性上皮細胞でも活動することができます。

KCNE3はhERGとも相互作用し、アフリカツメガエル卵母細胞で共発現すると、 KCNE3は未知のメカニズムによりhERGの活性を阻害する。hERG-KCNE3複合体が生体内で形成されるかどうかは不明である。[ 7 ]

KCNE3 は試験管内でKv2.1 と相互作用し、ラットの心臓および脳で複合体を形成する。KCNE3 は Kv2.1 の活性化と不活性化を遅らせる。KCNE3 は Kv3 サブファミリーのチャネルも制御することができ、これは非常に高速なゲーティング (活性化と不活性化) によりニューロンの超高速発火を可能にすることでよく知られている。KCNE3 は Kv3.1 と Kv3.2 の活性化と不活性化を中程度に遅らせ、C 型不活性化を中程度に加速する。[ 11 ] [ 12 ] KCNE3 (および KCNE1 と 2) による Kv3.1 と Kv3.2 の制御が、Kv3 サブファミリー内の機能的多様性を高めるのに役立つ可能性がある。[ 13 ] KCNE3 は Kv3.4 も制御し、単位伝導率を増加させ、電圧依存性を左にシフトさせてチャネルがより負の電圧で開くようにすることで電流を増大させる。これにより、Kv3.4-KCNE3チャネルが静止膜電位の設定に寄与する可能性がある。[ 14 ]

KCNE3は、ヒト心筋細胞において一過性外向きKv電流（Ito）を生成する、速やかに不活性化するKvチャネルKv4.3を阻害する。 [ 15 ]同様に 、KCNE3は最近Kv4.2を阻害することが発見され、この調節が聴覚ニューロンのスパイク周波数やその他の電気的特性を調節すると考えられている。[ 16 ]

Kv12.2チャネルは、アフリカツメガエル卵母細胞において、内因性KCNE3（およびKCNE1）サブユニットによって阻害されることが見出された。したがって、siRNAを用いた内因性KCNE3またはKCNE1のサイレンシングは、外因性発現Kv12.2のマクロ的な電流を増加させる。Kv12.2は卵母細胞においてKCNE1およびKCNE3と三者複合体を形成し、マウス脳においても同様の三者複合体を形成する可能性がある。[ 17 ]以前、内因性卵母細胞KCNE3およびKCNE1は、外因性hERG活性を阻害し、外因性Kv2.1のゲーティングを遅らせることも見出された。[ 18 ] [ 19 ]

構造

KCNEタンパク質はI型膜タンパク質であり、それぞれが1つ以上のK vチャネルαサブユニットと会合して、それらのゲーティング動態やその他の機能パラメータを調節する。KCNE3は、一次構造において、他のKCNEタンパク質と比較すると、より大きな細胞外ドメインとより小さな細胞内ドメインを有すると予測される。[ 20 ]他のKCNEタンパク質と同様に、KCNE3の膜貫通セグメントはαヘリックスであると考えられており、細胞外ドメインも部分的にヘリックス構造を採用している。[ 21 ] KCNE3は、KCNE1やおそらく他のKCNEタンパク質と同様に、複合体中のKv αサブユニットの四量体内で、1つのαサブユニットのS4および別のαサブユニットのS6と接触すると考えられている。これまでの研究で、機能的チャネル複合体内のKCNE3サブユニットの数を報告した研究はないが、2または4である可能性が高い。

組織分布

KCNE3は、結腸、小腸、および胃の特定の細胞型で最も顕著に発現している。[ 22 ] 腎臓や気管でも検出され、種によっては脳、心臓、骨格筋でも低レベルで発現していると報告されている。具体的には、KCNE3はラット、ウマ、ヒトの心臓で検出されたが[ 12 ] [ 23 ] [ 24 ]、マウスの心臓では検出されなかった。[ 8 ] [ 25 ]ラットの脳、ラットとヒトの骨格筋、マウスC2C12骨格筋細胞株でKCNE3の発現を観察した研究もあるが、マウスのこれらの組織では検出されなかったとする研究もある。[ 8 ] [ 11 ] [ 14 ] [ 26 ]

臨床的意義

マウスにおけるKcne3遺伝子の遺伝子破壊は、塩化物電流の調節に重要な腸管KCNQ1-KCNE3チャネルの破壊を介して、腸管における環状AMP刺激による塩化物排泄を阻害する。KCNE3はマウス気管上皮においても同様の機能を果たす。マウスにおけるKcne3欠失もまた心室性不整脈誘発の素因となるが、マウスの心臓ではKCNE3の発現は検出されない。心室性不整脈誘発のメカニズムは間接的であり、副腎の自己免疫攻撃および二次性高アルドステロン症（KCNE3は副腎では検出されない）に関連していることが実証されている。血清アルドステロン値の上昇は、冠動脈結紮虚血/再灌流障害モデルにおいて誘発される不整脈の素因となる。スピロノラクトンによるアルドステロン受容体の遮断は、Kcne3 -/- マウスの心室性不整脈素因を除去した。Kcne3欠失はまた、聴覚系のらせん神経節ニューロン（SGN）におけるKCNE3によるKv4.2チャネルの調節が失われるため、聴覚機能を障害する。KCNE3は、Kv4.2の調節を介してSGNの発火特性と膜電位を制御すると考えられている。[ 16 ]あるグループはKcne3ヌルマウスで骨格筋の異常は観察されなかったと報告したが、[ 27 ]より包括的な研究では、生殖細胞系列Kcne3欠失の結果として、異常な後肢の握り、反復刺激に対する収縮反応の変化、およびトランスクリプトームリモデリングを含む明らかな骨格筋異常が示された。[ 28 ]

ヒトKCNE3の変異は、低カリウム血症性周期性四肢麻痺[ 14 ]およびブルガダ症候群[ 29 ]と関連していることが報告されている。

KCNE3のR83H変異との関連性は議論の的となっており、他のグループは周期性四肢麻痺の症状を示さない個人で同じ変異を検出している。[ 30 ]この変異は良性の多型である可能性があり、そうでなければ病原性になる前に別の遺伝的または環境的「ヒット」を必要とするが、骨格筋機能におけるKCNE3の重要性はトランスジェニックマウスの研究によって裏付けられている。[ 28 ] Kv3.4とR83H-KCNE3によって形成されるKvチャネルは、野生型チャネルと比較して機能が低下しており、負の電位で開く能力が低く、アシドーシス中のプロトンブロックに敏感である。[ 31 ] [ 14 ]

KCNE3関連ブルガダ症候群は、変異KCNE3が、健常者では期待されるような心室心筋細胞のKv4.3チャネル阻害能を失っているために発症すると考えられています。マウスとは異なり、ヒトの心臓ではKCNE3の発現が検出されるようです。KCNE3変異を持つ人が、高アルドステロン症などの副腎関連症状を呈するかどうかは報告されていません。

KCNE3変異は、日本人におけるメニエール病（耳鳴り、自発性めまい、周期性難聴を呈する疾患）との関連が示唆されているが[ 32 ] 、この関連性も議論の余地があり、白人集団では観察されなかった。[ 33 ] ディープリシークエンシング解析を用いた耳鳴りの研究では、著者らはKCNE3配列変異と耳鳴りとの関連性を証明または反証することができなかった。[ 34 ]

参照

注記

参考文献

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