KCNE4

KCNE4
識別子
別名KCNE4、MIRP3、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーE調節サブユニット4
外部IDOMIM : 607775; MGI : 1891125; HomoloGene : 10959; GeneCards : KCNE4; OMA :KCNE4 - オーソログ
オーソログ
種ヒトマウス
Entrez

23704

57814

Ensembl

ENSG00000152049

ENSMUSG00000047330

UniProt

Q8WWG9

Q9WTW3

RefSeq (mRNA)

NM_080671

NM_021342

RefSeq (タンパク質)

NP_542402

NP_067317

場所 (UCSC)2番染色体：223.05～223.2 Mb1番染色体：78.79～78.8 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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カリウム電位依存性チャネルサブファミリーEメンバー4は、発見当時はMinK関連ペプチド3またはMiRP3と名付けられ、ヒトではKCNE4遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]

機能

電位依存性カリウムチャネル（Kv ）は、機能的および構造的観点から、電位依存性イオンチャネルの中で最も複雑なクラスです。その多様な機能には、神経伝達物質の放出、心拍数、インスリン分泌、神経細胞の興奮性、上皮電解質輸送、平滑筋収縮、細胞容積の調節が含まれます。KCNE4遺伝子は、電位依存性カリウム（ Kv ）チャネル補助サブユニットまたはβサブユニットのKCNEファミリーのメンバーであるKCNE4（元々はMinK関連ペプチド3またはMiRP3と命名されていました）をコードしています。[7]

KCNE4はKCNQ1 K v αサブユニットの調節で最もよく知られていますが、異種共発現実験やin vivoにおいて、 KCNQ4、K v 1.x、K v 2.1、K v 4.x、およびBK αサブユニットも調節します。KCNE4は、常にではありませんが、多くの場合、カリウムチャネルの機能を抑制する阻害サブユニットとして機能しますが、これはチャネルのサブタイプによって異なります。

KCNE4は、ヒト心筋細胞の再分極および複数の上皮細胞型において重要な役割を果たすことが知られているKCNQ1カリウムチャネルを強く阻害します。[8] KCNE4によるKCNQ1の阻害には、KCNQ1とKCNE4の両方に結合するカルモジュリンが必要です。[9] KCNE4は、KCNQ1とKCNE1によって形成される複合体も阻害できます。[10] KCNE4はKCNQ2、KCNQ3、またはKCNQ5チャネル には影響が知られていませんが、 HEK細胞、腸間膜動脈[11]、およびアフリカツメガエル卵母細胞においてKCNQ4の活性を増強します。[12]

KCNE4は、 HEK細胞とアフリカツメガエル卵母細胞で共発現させた場合、 K v 1.1およびK v 1.3チャネルを強く阻害しますが、K v 1.2およびK v 1.4電流には影響を与えません。[13] KCNE4はCHO細胞でK v 1.5電流と表面発現を2倍に増加させます（ただし、アフリカツメガエル卵母細胞には影響を与えませんでした）。マウスからKcne4を欠失させると、心室筋細胞でK v 1.5に起因する電流が損なわれました。 [14]

KCNE4はK v 2.1電流を90%阻害しましたが、K v 2.1と調節αサブユニットK v 6.4のヘテロマーによって生成される電流にはほとんど影響を与えませんでした。 [15]

KCNE4はK v 4.2チャネルの活性化と不活性化を遅らせ、不活性化からの回復時にオーバーシュートを誘導します。KChIP2との共発現は、K v 4.2およびKCNE4との複合体において中間のゲーティング動態をもたらします。[16]マウスにおけるKcne4の欠損は、少なくとも部分的にK v 4.2によって生成される心室筋細胞のIto電流を障害しました。[14]

マウスKCNE4は卵母細胞で共発現させた場合、 K v 4.3に影響を与えないと報告されていますが、 [13]ヒトKCNE4はK v 4.3-KChIP2複合体の不活性化と不活性化からの回復を促進することがわかりました。[17]

KCNE4は、高コンダクタンスCa2+活性化カリウムチャネルであるBKを制御することもわかっています。KCNE4は、BK活性化の電圧依存性を正にシフトさせ、BKタンパク質の分解を促進することで、BKの活性を阻害します。[18]

構造

KCNE4は1型膜タンパク質であり、膜貫通セグメントはαヘリックス構造であると予測されています。機能的なチャネル複合体内のKCNE4サブユニットの数を報告した研究はまだありませんが、2つまたは4つである可能性が高いです。KCNE4の機能、構造と機能の関係、およびKCNE4内の病的な遺伝子配列変異の影響に関する研究の大部分は、ヒトKCNE4遺伝子のエクソン2によってコードされる、広く報告されている170残基のタンパク質バージョンを使用しています。しかし、2016年にKCNE4Lと呼ばれるKCNE4タンパク質のより長い形態が発見されましたヒトKCNE4遺伝子のエクソン1によってコードされる51残基のN末端部分も、複数のヒト組織で発現していることが判明し、ヒトタンパク質は221残基にまで延長され、KCNEサブユニットの中では断然最長となりました。ヒトKCNE4Lは、現在KCNE4Sとも呼ばれる170残基のより短い形態とは機能的に若干の違いがあります。KCNE4Lは他の哺乳類、爬虫類、両生類、魚類でも発現すると予測されていますが、ハツカネズミ（ Mus musculus）はハツカネズミゲノムにKCNE4L開始部位がないため、KCNE4Sのみを発現しているようです。[19]

組織分布

ヒトKCNE4L転写産物は子宮で最も高く発現しており、次に心房、副腎、リンパ節、下垂体、脾臓、尿管で高く発現しています。KCNE4L転写産物は、子宮頸部、結腸、視神経、卵巣、卵管、膵臓、皮膚、網膜、脊髄、胃、胸腺、膣でも検出されます。[19]

ラットの心臓では、KCNE4タンパク質はKv4.2と共局在します。Kv4.2もKCNE4によって機能的に制御されています。[20]マウスの心臓では、KCNE4は心房よりも心室で優先的に発現しており、若い成体雄では若い成体雌よりもはるかに多く発現しています。これは、心臓におけるKCNE4の発現がジヒドロテストステロンによって正に制御されているためです。[14]ラットの腸間膜動脈では、KCNE4はKCNQ4チャネルの活性を増強して動脈緊張を調節します。[21]

臨床的意義

KCNE4細胞内N末端ドメインにおける単一の多型であるE145Dは、中国人集団において比較的一般的な慢性不整脈である心房細動の素因に影響を与えることが報告されており[22]、KCNE4のKCNQ1阻害能力を低下させることも報告されている[23] 。KCNE4が心房でKCNQ1を阻害する場合、この阻害を解除することで心房の有効不応期が短縮し、心房細動の素因となる可能性があると考えられるが、このメカニズムは生体内データではまだ実証されていない。

参照

注記

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000152049 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000047330 – Ensembl、2017年5月
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  7. ^ Abbott GW, Sesti F, Splawski I, Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (1999年4月). 「MiRP1はHERGと共にIKrカリウムチャネルを形成し、不整脈と関連する」. Cell . 97 (2): 175–87 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80728-X . PMID  10219239. S2CID  8507168.
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さらに読む

  • Bonaldo MF、Lennon G、Soares MB（1996年9月）。「正規化とサブトラクション：遺伝子発見 を促進する2つのアプローチ」。ゲノム研究。6 ( 9): 791–806。doi : 10.1101/gr.6.9.791。PMID 8889548
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  • KCNE4+タンパク質、+ヒト（米国国立医学図書館医学件名表（MeSH））

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