GJA1

GJA1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスGJA1、AVSD3、CMDR、CX43、EKVP、GJAL、HLHS1、HSS、ODDD、PPKCA、ギャップジャンクションタンパク質アルファ1、EKVP3
外部IDオミム: 121014 ; MGI : 95713 ;ホモロジーン: 136 ;ジーンカード: GJA1 ; OMA : GJA1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2697

14609

アンサンブル

ENSG00000152661

ENSMUSG00000050953

ユニプロット

P17302

P23242

RefSeq (mRNA)

NM_000165

NM_010288

RefSeq（タンパク質）

NP_000156

NP_034418

場所（UCSC）6章: 121.44 – 121.45 Mb10章: 56.25 – 56.28 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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コネキシン43
コネキシン43カルボキシル末端ドメイン
識別子
シンボルコネキシン43
ファムPF03508
インタープロIPR013124
TCDB1.A.24
利用可能なタンパク質構造:
PDB  IPR013124 PF03508 ( ECOD ; PDBsum )  
アルファフォールド

ギャップジャンクションα-1タンパク質（GJA1 ）は、コネキシン43（Cx43）としても知られ、ヒトでは染色体6上のGJA1遺伝子によってコードされているタンパク質です。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]コネキシンであるGJA1はギャップジャンクションの構成要素であり、細胞間のギャップジャンクション細胞間コミュニケーション（GJIC）を可能にして、細胞死、増殖、および分化を制御します。[ 8 ]その機能の結果として、GJA1は、筋収縮、胚発生、炎症、および精子形成を含む多くの生物学的プロセス、ならびに眼歯指異形成（ODDD）、心臓奇形、および癌を含む疾患に関与しています。[ 7 ] [ 9 ] [ 10 ]

構造

GJA1は382個のアミノ酸からなる43.0 kDaのタンパク質である。[ 11 ] GJA1には長いC末端テール、N末端ドメイン、および複数の膜貫通ドメインが含まれている。このタンパク質はリン脂質二重層を4回通過し、C末端とN末端が細胞質に露出している。[ 12 ] C末端テールは50個のアミノ酸で構成され、翻訳後修飾部位のほか、転写因子、細胞骨格要素、その他のタンパク質の結合部位が含まれている。[ 12 ] [ 13 ]その結果、C末端テールはpHゲーティングやチャネルアセンブリの調節などの機能に中心的な役割を果たしている。特筆すべきことに、このテールをコードするGJA1遺伝子のDNA領域は高度に保存されており、変異に対して耐性があるか、変異すると致死的になることを示している。一方、N末端ドメインはチャネルのゲーティングとオリゴマー形成に関与しており、チャネルの開状態と閉状態の切り替えを制御している可能性がある。膜貫通ドメインはギャップジャンクションチャネルを形成し、細胞外ループはチャネルの適切なドッキングを促進する。さらに、2つの細胞外ループはジスルフィド結合を形成し、2つのヘキサマーと相互作用して完全なギャップジャンクションチャネルを形成する。[ 12 ]

コネキシン43内部リボソーム進入部位は、GJA1 mRNAの5' UTRに存在するRNAエレメントです。この内部リボソーム進入部位（IRES）は、熱ショックやストレスなどの条件下でキャップ非依存的な翻訳を可能にします。[ 14 ]

コネキシン43内部リボソーム進入部位（IRES）
IRES_Cx43の予測される二次構造と配列の保存性
識別子
シンボルIRES_Cx43
RfamRF00487
その他のデータ
RNA型シス-reg ; IRES
ドメイン真核生物
行くGO:0043022
それでSO:0000243
PDB構造PDBe

関数

ラット心筋（心筋細胞間のギャップジャンクション）におけるコネキシン43の分布

コネキシンファミリーの一員であるGJA1はギャップジャンクションの構成要素である。ギャップジャンクションは隣接する細胞を結合する細胞間チャネルであり、小さなイオンや二次メッセンジャーなどの低分子量分子の交換を可能にして恒常性を維持している。[ 7 ] [ 12 ] [ 15 ]

GJA1 は最も広く発現しているコネキシンであり、ほとんどの細胞型で検出されます。[ 7 ] [ 9 ] [ 12 ]これは心臓のギャップ結合 の主要タンパク質であり、心臓の同期収縮に重要な役割を果たすと言われています。[ 7 ]心臓やその他の重要な臓器で重要な役割を果たしているにもかかわらず、GJA1 の半減期は短く(わずか 2 ～ 4 時間)、このタンパク質は心臓で毎日ターンオーバーされ、非常に豊富であるか、他のコネキシンで補われている可能性があります。 [ 12 ] GJA1 は胚発生にも大きく関与しています。[ 7 ] [ 8 ]例えば、形質転換成長因子ベータ1 (TGF-β1) はSmadおよびERK1 /2シグナル伝達経路を介して GJA1 の発現を誘導し、その結果、栄養膜細胞の胎盤への分化を引き起こすことが観察されています。[ 8 ]

さらに、GJA1は好酸球やT細胞などの多くの免疫細胞で発現しており、そのギャップジャンクション機能はこれらの細胞の成熟と活性化を促進し、ひいては炎症反応を起こすために必要な相互コミュニケーションを促進します。[ 10 ]また、子宮マクロファージがGJA1を介して子宮筋細胞と物理的に直接結合し、Ca²⁺を輸送して、ヒトの分娩開始時に子宮筋の収縮と興奮を促進することも示されています。[ 16 ]

さらに、GJA1 は、セルトリ細胞と精原細胞または一次精母細胞の間のライディッヒ細胞および精細管に存在し、血液精巣関門のタイトジャンクションタンパク質を制御することで精子形成および精巣の発達に重要な役割を果たしています。

GJA1はチャネルタンパク質であるが、チャネル非依存的な機能も有する。細胞質において、このタンパク質は微小管ネットワークを制御し、ひいては細胞の移動と極性を制御する。[ 9 ] [ 13 ]この機能は、脳や心臓の発達、そして内皮細胞の創傷治癒において観察されている。[ 13 ] GJA1はミトコンドリアに局在することが観察されており、酸化ストレス条件下では内因性アポトーシス経路をダウンレギュレーションすることで細胞生存を促進する。[ 15 ]

臨床的意義

この遺伝子の変異は、 ODDD、頭蓋骨幹端異形成症、乳幼児突然死症候群（心臓不整脈を伴う）、ハラーマン・シュトライフ症候群、および内臓心房異位症などの心臓奇形と関連付けられている。[ 7 ] [ 9 ] [ 12 ] [ 17 ]また、ODDDとは無関係の難聴や皮膚疾患の報告例もいくつかある。[ 12 ]結局のところ、GJA1は元の配列からの逸脱に対する許容度が低く、変異によってチャネル機能の喪失または獲得が起こり、疾患表現型につながる。[ 12 ]しかし、コネキシン43は心筋細胞中に最も多く存在し、ギャップ結合孔を形成するタンパク質であり、正常な活動電位の伝播に不可欠であるにもかかわらず、 GJA1の体細胞変異を持つ患者はほとんどの場合不整脈を呈さないというのは逆説的である。[ 18 ]

特に、GJA1の発現は、鼻咽頭癌、髄膜腫、血管周皮細胞腫、肝腫瘍、大腸癌、食道癌、乳癌、中皮腫、神経膠芽腫、肺癌、副腎皮質腫瘍、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、甲状腺癌、精巣癌など、さまざまな癌と関連付けられています。[ 9 ]細胞運動性と極性を制御する役割が癌の発生と転移に寄与していると考えられていますが、ギャップ結合タンパク質としての役割も関与している可能性があります。[ 9 ] [ 15 ]さらに、このタンパク質の細胞保護効果は放射線療法における腫瘍細胞の生存を促進し、その遺伝子をサイレンシングすると放射線感受性が高まります。その結果、GJA1は癌の放射線治療の成功率を向上させるための標的となる可能性がある。[ 15 ]バイオマーカーとして、GJA1は若い男性の精巣癌のリスクをスクリーニングするためにも使用できる可能性がある。[ 9 ]

甲状腺ホルモンであるトリヨードサイロニン（T3）はGJA1の発現をダウンレギュレーションします。これが、甲状腺中毒症において心筋組織の伝導速度が低下し、不整脈を促進させる重要なメカニズムであると考えられています。[ 19 ]

現在、抗不整脈ペプチド系薬剤であるロチガプチドとその誘導体（ダネガプチドなど）のみが、GJA1の発現を増強することで心臓病変を治療する臨床試験に至っています。あるいは、 GJA1と同様に機能するCx40などの相補的なコネキシンを標的とする薬剤も考えられます。しかし、どちらのアプローチも、他の部位の発達異常を誘発しないように、病変組織を標的とするシステムを必要とします。[ 12 ]そのため、より効果的なアプローチとしては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、トランスフェクション、または感染によってmiRNAを設計し、変異型GJA1 mRNAのみをノックダウンすることで、野生型GJA1の発現を可能にし、正常な表現型を維持することが挙げられます。[ 9 ] [ 12 ]

相互作用

ギャップ結合タンパク質アルファ 1 は、以下と相互作用することが示されています。

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000152661 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000050953 – Ensembl、2017年5月
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さらに読む

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