HER2

ERBB2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスERBB2、CD340、HER-2、HER-2/neu、HER2、MLN 19、NEU、NGL、TKR1、erb-b2 受容体チロシンキナーゼ 2
外部IDオミム: 164870 ; MGI : 95410 ;ホモロジーン: 3273 ;ジーンカード: ERBB2 ; OMA : ERBB2 - オルソログ
EC番号2.7.10.1
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2064

13866

アンサンブル

ENSG00000141736

ENSMUSG00000062312

ユニプロット

P04626

P70424

RefSeq (mRNA)

NM_001005862 NM_001289936 NM_001289937 NM_001289938 NM_004448

NM_001003817 NM_010152

RefSeq（タンパク質）

NP_001003817

場所（UCSC）17章: 39.69 – 39.73 MB11章: 98.3 – 98.33 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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受容体チロシンタンパク質キナーゼerbB-2は、通常細胞膜に存在するタンパク質であり、 ERBB2遺伝子によってコードされています。ERBBは、もともと鳥類ゲノムから単離された遺伝子である赤芽球性癌遺伝子B（erythroblastic oncogene B）の略称です。ヒトでは、このタンパク質はHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）またはCD340（分化クラスター340）とも呼ばれます。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

HER2はヒト上皮成長因子受容体（HER/EGFR/ERBB）ファミリーのメンバーです。しかし、ERBBファミリーの他のメンバーとは異なり、HER2はリガンドに直接結合しません。HER2の活性化は、他のERBBメンバーとのヘテロ二量体形成、または癌などにおいてHER2濃度が高い場合のホモ二量体形成によって起こります。[ 8 ]この癌遺伝子の増幅または過剰発現は、特定の悪性度の高い乳癌の発生と進行に重要な役割を果たすことが示されている。近年、このタンパク質は乳癌患者の約30%にとって重要なバイオマーカーおよび治療標的となっています。[ 9 ]

名前

HER2 は、ヒト上皮成長因子受容体 1 ( HER1)との構造的類似性からそのように命名されています。

HER2 の別名である Neu は、げっ歯類に見られる神経腫瘍の一種である親の神経膠芽腫細胞株に由来しています。

ErbB-2 は、鳥類赤芽球症の癌遺伝子 B であるErbBとの類似性から命名されました。この癌遺伝子は後に、上皮成長因子受容体EGFRをコードすることが判明しました。

EGFRの分子クローニングにより、HER2、Neu、ErbB-2がすべて同じ相同遺伝子によってコードされていることが発見されました。[ 10 ]

遺伝子

ERBB2は既知の癌原遺伝子であり[ 11 ]、ヒト17番染色体の長腕（17q12）に位置している[ 12 ] 。

関数

ErbBファミリーは、 4つの独立した膜結合型受容体チロシンキナーゼから構成されています。その1つがerbB-2で、他のメンバーはerbB-1、erbB-3（ニューレグリン結合性、キナーゼドメインを欠く）、erbB-4です。4つすべてに、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして多数のシグナル分子と相互作用し、リガンド依存性およびリガンド非依存性の活性を示す細胞内ドメインが含まれています。注目すべきことに、HER2のリガンドはまだ同定されていません。[ 13 ] [ 14 ] HER2は他の3つの受容体のいずれともヘテロ二量体を形成することができ、他のErbB受容体の好ましい二量体形成パートナーであると考えられています。[ 15 ]

二量体化の結果、受容体の細胞質ドメイン内のチロシン残基の自己リン酸化が起こり、さまざまなシグナル伝達経路が開始されます。

シグナル伝達

HER2によって活性化されるシグナル伝達経路には以下が含まれる：[ 16 ]

要約すると、ErbB ファミリーの受容体を介したシグナル伝達は細胞増殖を促進し、アポトーシスに対抗するため、制御不能な細胞増殖の発生を防ぐために厳密に制御される必要があります。

臨床的意義

癌

増幅（ERBB2遺伝子の過剰発現としても知られる）は、乳がんの約15～30％で発生します。[ 9 ] [ 17 ] HER2陽性乳がんは、他の乳がんと関連していると考えられる遺伝子マーカーが既知であるか欠如している、他の識別可能な遺伝的に異なる乳がんと比較して、病気の再発率が高く予後が悪いことが十分に確立されています。しかし、乳がんにおけるHER2を標的とする薬剤は、HER2陽性乳がんに関連する歴史的に問題となっていた不良な予後に有意かつ好ましい変化をもたらしました。[ 18 ]過剰発現は卵巣癌、[ 19 ]胃癌、肺腺癌[ 20 ]および子宮漿液性子宮内膜癌 などの侵襲性の子宮癌でも起こることが知られている[ 21 ] [ 22 ]例えば、HER2は胃癌患者の約7-34%で過剰発現しており[ 23 ] [ 24 ]、唾液管癌の30%でも過剰発現している。[ 25 ]

HER2 は、乳房、精巣胚細胞、胃、食道の腫瘍に関連するプロトオンコゲンである GRB7遺伝子と共局在し、ほとんどの場合、共増幅されます。

HER2タンパク質は細胞膜内でクラスターを形成することが示されており、腫瘍形成に関与している可能性がある。[ 26 ] [ 27 ]

HER2シグナル伝達がEGFR標的癌治療薬セツキシマブに対する耐性に関与していることを示唆する証拠もある。[ 28 ]

HER2の高発現は食道腺癌における良好な生存率と相関している。[ 29 ]

HER2コピー数の高い増幅は、胃噴門腺癌患者の生存期間にプラスの影響を与える。[ 30 ]

突然変異

さらに、この受容体の過剰発現がない状態でも、リガンド非依存性の発火を引き起こす多様な構造変化が同定されている。HER2は様々な腫瘍に認められ、これらの腫瘍の中には、HER2の膜貫通ドメインを規定する配列に点変異を有するものがある。膜貫通ドメインにおいて、グルタミン酸またはグルタミンがバリンに置換されると、リガンド非存在下でこのタンパク質の恒常的な二量体化が生じる可能性がある。[ 31 ]

HER2変異は非小細胞肺癌（NSCLC）で発見されており、治療の指針となる可能性がある。[ 32 ]

薬剤ターゲットとして

HER2はモノクローナル抗体トラスツズマブ（商品名ハーセプチン）の標的です。トラスツズマブはHER2が過剰発現しているがんにのみ効果があります。化学療法も併用しているHER2陽性乳がん患者には、1年間のトラスツズマブ療法が推奨されます。[ 33 ]ランダム化試験では、12ヶ月を超えても追加の効果は認められず、6ヶ月間の投与は12ヶ月間よりも劣ることが示されています。トラスツズマブは毎週または3週間ごとに静脈内投与されます。[ 34 ]

トラスツズマブがHER2に結合することで生じる重要な下流効果は、細胞増殖を抑制するタンパク質であるp27の増加である。 [ 35 ] HER2およびHER3受容体の二量体化を阻害する別のモノクローナル抗体であるペルツズマブは、2012年6月にFDAによってトラスツズマブとの併用が承認された。

2015年11月現在、HER2陽性転移性乳がんに対する新規標的薬（例えば、マルゲツキシマブ）の臨床試験がいくつか進行中または最近完了している。[ 36 ]

さらに、NeuVax（ガレナ・バイオファーマ社）はペプチドベースの免疫療法で、「キラー」T細胞を誘導し、HER2を発現する癌細胞を標的として破壊します。現在、第3相臨床試験に入っています。

ER+（エストロゲン受容体陽性）/HER2+乳がん患者は、ER-/HER2+乳がん患者と比較して、PI3K/AKT分子経路を阻害する薬剤からより多くの利益を得られる可能性があることがわかっています。[ 37 ]

HER2の過剰発現は、他の遺伝子の増幅によっても抑制できます。現在、どの遺伝子がこの望ましい効果をもたらす可能性があるかを明らかにするための研究が進められています。

HER2の発現は、エストロゲン受容体を介したシグナル伝達によって制御されています。通常、エストロゲン受容体を介して作用するエストラジオールとタモキシフェンは、HER2の発現をダウンレギュレーションします。しかし、コアクチベーターAIB-3の比率がコリプレッサーPAX2の比率を上回ると 、タモキシフェン存在下でもHER2の発現がアップレギュレーションされ、タモキシフェン抵抗性乳がんを引き起こします。[ 38 ] [ 39 ]

承認されている抗HER2治療薬には、チロシンキナーゼ阻害剤（ラパチニブ、ネラチニブ、ツカチニブなど）や抗体薬物複合体（アドトラスツズマブエムタンシン、トラスツズマブデルクステカン）も含まれています。[ 40 ]

乳房細胞におけるHer2とHer3の分布（3Dデュアルカラー超解像顕微鏡SPDMphymod / LIMON、Alexa 488と568でマーク）

診断

乳がん患者の乳房生検では、予後評価とトラスツズマブ療法の適合性を判断するためにHER2検査が行われます。トラスツズマブは高価であり、心毒性との関連が報告されているため、HER2陽性患者に限定することが重要です。 [ 41 ] HER2陽性腫瘍の場合、トラスツズマブのベネフィットは明らかにリスクを上回ります。

検査は通常、細針吸引生検、コア針生検、吸引乳房生検、または外科的切除 によって採取された乳房生検サンプルに対して行われます。

検体中のHER2タンパク質量を測定するには、一般的に免疫組織化学（IHC）が用いられ、IHCで陽性と判定された検体には蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）が用いられる。しかし、いくつかの症例では、まずFISHを用い、その後、陰性と判定された症例にIHCを用いることもある。[ 42 ]

免疫組織化学

免疫組織化学により、細胞膜の染色パターンに基づいてサンプルにスコアが付けられます。

免疫組織化学
スコア[ 43 ] [ 44 ]パターン[ 45 ]ステータス[ 43 ] [ 44 ]
0 いずれか: [ 45 ]
  • 汚れは観察されません。
  • 浸潤腫瘍細胞の10％以内で、かすかまたはほとんど知覚できない不完全な膜染色
HER2陰性（存在しない）
1歳以上不完全な膜染色はかすかまたはほとんど知覚できず、浸潤腫瘍細胞の10％以上以内である。[ 45 ]
2歳以上腫瘍細胞の10％以上で弱〜中等度の完全膜染色が観察された。[ 45 ]境界線/曖昧
3歳以上腫瘍細胞の10％以上で、完全かつ強い円周膜染色が認められる。[ 45 ]HER2陽性

各スコアを示す顕微鏡写真：[ 46 ]

  • 0
    0
  • 1歳以上
    1歳以上
  • 2歳以上
    2歳以上
  • 3歳以上
    3歳以上

蛍光in situハイブリダイゼーション

FISH法は、存在する遺伝子のコピー数を測定するのに用いることができ、免疫組織化学よりも信頼性が高いと考えられています。[ 47 ]通常、染色体数測定プローブ17（CEP17）を用いて染色体数を計測します。したがって、HER2/CEP17比は、染色体数と比較したHER2の増幅を反映します。通常、20個の細胞のシグナルを計測します。

  • この細胞はHER2（赤）の2つのシグナルとCEP17（緑）の3つのシグナルを示しています
    この細胞はHER2（赤）の2つのシグナルとCEP17（緑）の3つのシグナルを示しています
  • 信号直径よりも近い 2 つの信号は 1 つとしてカウントされます。
    信号直径よりも近い 2 つの信号は 1 つとしてカウントされます。
  • これらの信号のうちの 1 つは非常に弱く、おそらく破片であると考えられます。
    これらの信号のうちの 1 つは非常に弱く、おそらく破片であると考えられます。
  • 1 種類の信号のみを持つセルはカウントから除外されます。
    1 種類の信号のみを持つセルはカウントから除外されます。
  • 重複するセルもカウントから除外されます。
    重複するセルもカウントから除外されます。
  • 黄色信号は、赤信号と緑信号（重複）としてカウントされます。
    黄色信号は、赤信号と緑信号（重複）としてカウントされます。
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるHER2の分類[ 48 ]
HER2/CEP17比
≥2.0 <2.0
細胞あたりの平均HER2コピー数 ≥4.0 HER2陽性 追加の検査が必要
<4.0 追加の検査が必要 HER2陰性

原発性乳がんの針生検で最初のHER2検査結果が陰性であった場合、その後の乳房切除時に新たなHER2検査が行われることがある。[ 48 ]

血清

HER2の細胞外ドメインは腫瘍細胞の表面から剥がれ落ち、循環血中に侵入する可能性があります。酵素結合免疫吸着法（ELISA）による血清HER2濃度の測定は、生検よりもはるかに侵襲性が低く、HER2の状態を判定する方法であるため、広く研究されてきました。これまでの結果では、血清HER2濃度の変化がトラスツズマブ療法への反応を予測する上で有用である可能性が示唆されています。[ 49 ]しかし、トラスツズマブ療法の適格性を判定する上でのその有効性は明確ではありません。[ 50 ]

相互作用

HER2/neu は以下と相互作用することが示されています。

参照

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