KCNQ1

KCNQ1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKCNQ1、ATFB1、ATFB3、JLNS1、KCNA8、KCNA9、KVLQT1、Kv1.9、Kv7.1、LQT、LQT1、RWS、SQT2、WRS、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーQメンバー1
外部IDオミム：607542; MGI : 108083;ホモロジーン: 85014;ジーンカード：KCNQ1; OMA :KCNQ1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

3784

16535

アンサンブル

ENSG00000282076
ENSG00000053918

ENSMUSG00000009545

ユニプロット

P51787

P97414

RefSeq (mRNA)

NM_181798
NM_000218
NM_181797

NM_008434

RefSeq（タンパク質）

NP_000209
NP_861463

NP_032460

場所（UCSC）11章: 2.44 – 2.85 Mb7章: 142.66 – 142.98 MB
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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カリウム電位依存性チャネルサブファミリーKQTメンバー1は、 ヒトにおいてKCNQ1遺伝子によってコードされるカリウム チャネルタンパク 質である。[5] その変異はQT延長症候群を引き起こす。K v 7.1は、心臓組織の細胞膜や内耳ニューロンなどの組織に存在する電位および脂質依存性カリウムチャネルである。心臓細胞において、K v 7.1はI Ks（または低速遅延整流性K + ）電流を媒介し、細胞の再分極に寄与し、心臓活動電位を終結させて心臓の収縮を引き起こす。これはカリウムチャネルのKCNQファミリーのメンバーである。

構造

KvLQT1は、6つの膜貫通ドメインS1～S6、2つの細胞内ドメイン、および細孔ループで構成されています。[6] KvLQT1チャネルは、実際のイオンチャネルを形成する4つのKCNQ1サブユニットで構成されています。

関数

この遺伝子は、心筋活動電位の再分極期に必要な電位依存性カリウムチャネルタンパク質をコードする。この遺伝子産物は、他の2つのカリウムチャネルタンパク質、KCNE1およびKCNE3とヘテロ多量体を形成する。この遺伝子は、癌およびベックウィズ・ヴィーデマン症候群において異常なインプリンティングを受ける多数の連続遺伝子を含む11番染色体領域に位置する。異なるアイソフォームをコードする2つの代替転写産物が報告されている。[7]

臨床的意義

この遺伝子の変異は、欠陥タンパク質や、心臓の再分極のQT間隔が延長するQT延長症候群[8] 、 QT短縮症候群[8]、家族性心房細動など、いくつかの形態の遺伝性不整脈につながる可能性がある。KvLQT1は膵臓でも発現しており、KvLQT1長QT症候群の患者は、経口ブドウ糖負荷後に高インスリン性低血糖を呈することが示されている[9] 。過剰発現システムにおけるK v 7.1から生じる電流は、天然組織では再現されたことがない。K v 7.1は、常に調節サブユニットと共に天然組織に存在している。心臓組織では、これらのサブユニットはKCNE1とyotiaoから構成されている。生理学的には無関係であるものの、ホモ四量体K v 7.1チャネルは、C型不活性化の独特な形態を示し、急速に平衡状態に達し、KvLQT1電流をプラトー状態に維持します。これは、急速な電流減衰を引き起こすA型電流に見られる不活性化とは異なります。

リガンド

  • ML277：強力かつ選択的なチャネル活性化剤[10]

相互作用

KvLQT1はPRKACA [11]、PPP1CA [11]、AKAP9 [11]と相互作用することが示されている。

KvLQT1 は、 KCNE ファミリーの 5 つのメンバーのいずれとも結合できますが、このタンパク質ファミリー内でヒトの心臓に影響を及ぼすのはKCNE1、KCNE2、KCNE3との相互作用のみです。KCNE2、 KCNE4、およびKCNE5は KvLQT1 の機能に対して阻害効果があることが示されており、KCNE1 と KCNE3 は KvLQT1 の活性化因子です。[6] KvLQT1 は KCNE1 および KCNE4 と結合でき、KCNE1 の活性化効果は KvLQT1 チャネルに対する KCNE4 の阻害効果を無効にします。また、KvLQT1 が機能するためには、通常 2 ～ 4 つの異なる KCNE タンパク質と結合します。[6] しかし、KvLQT1 は最も一般的には KCNE1 と会合し、KvLQT1/KCNE1 複合体を形成します。これは、KvLQT1 が生体内で他のタンパク質と会合した場合にのみ機能することが確認されているためです。[6] KCNQ1 は KCNE1 とヘテロマー を形成し、その活性化を遅らせ、ニューロンの細胞膜での電流密度を高めます。[6] [12] KvLQT1 のN 末端膜近傍 ドメインは、KCNE タンパク質との会合に加えて、遅い遅延カリウム整流電流を刺激するSGK1とも会合します。 SGK1 は KvLQT1/KCNE1 を刺激するために構造的完全性を必要とするため、KvLQT1 タンパク質に存在する変異は、SGK1 によるこのチャネルの刺激を減少させる可能性があります。[13] KvLQT1の一般的な変異は、この遅い遅延カリウム整流電流の減少、心臓活動電位の延長、および頻脈性不整脈の傾向を引き起こすことが知られています。[12]

KvLQT1/KCNE1

KCNE1（minK）はKvLQT1と会合して、低速の遅延型カリウム整流チャネルを形成する。KCNE1は、2つのタンパク質がヘテロマー複合体を形成するとKvLQT1の不活性化を遅らせ、WT-KvLQT1ホモテトラマーチャネルと比較して電流振幅が大幅に増加する。KCNE1はKvLQT1のポア領域に結合し、その膜貫通ドメインはこのヘテロマーチャネル複合体の選択フィルターに寄与する。[12] KCNE1タンパク質のαヘリックスは、KvLQT1チャネルのポアドメインS5/S6およびS4ドメインと相互作用する。これにより、KvLQT1チャネルの電圧センサーと選択フィルターの構造が変化する。[14] この複合体のαサブユニットKvLQT1またはβサブユニットKCNE1のいずれかの変異は、QT延長症候群やその他の心臓律動異常を引き起こす可能性があります。[13] KCNE1と関連する場合、KvLQT1チャネルははるかにゆっくりと活性化し、より正の膜電位で活性化します。実験データからこの複合体には4つのαサブユニットと2つのβサブユニットがあることが示唆されているため、2つのKCNE1タンパク質が四量体KvLQT1チャネルと相互作用すると考えられています。[14] KVLQT1/KCNE1チャネルは、 RAB5依存性メカニズムによって細胞膜から取り込まれ、 GTPaseであるRAB11によって膜に挿入されます。[15]

参照

参考文献

  1. ^ abc ENSG00000053918 GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000282076, ENSG00000053918 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000009545 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Jespersen T, Grunnet M, Olesen SP (2005). 「KCNQ1カリウムチャネル：遺伝子から生理機能へ」.生理学. 20 (6): 408– 416. doi :10.1152/physiol.00031.2005. PMID  16287990.
  6. ^ abcde Bendahhou S, Marionneau C, Haurogne K, Larroque MM, Derand R, Szuts V, Escande D, Demolombe S, Barhanin J (2005年8月). 「ヒト心臓におけるKCNEファミリーとKCNQ1のin vitro分子相互作用および分布」. Cardiovascular Research . 67 (3): 529– 538. doi : 10.1016/j.cardiores.2005.02.014 . PMID  16039274.
  7. ^ 「Entrez Gene: KCNQ1 カリウム電位依存性チャネル、KQT 様サブファミリー、メンバー 1」。
  8. ^ ab ヘドリー PL、ヨルゲンセン P、シュラモヴィッツ S、ワンガリ R、ムールマン・スムック J、ブリンク PA、カンターズ JK、コーフィールド VA、クリスチャンセン M (2009 年 11 月)。 「QT延長症候群とQT短縮症候群の遺伝的基盤：突然変異の最新情報」。人間の突然変異。30 (11): 1486–1511 .土井: 10.1002/humu.21106。PMID  19862833。S2CID 19122696  。
  9. ^ トレコフ SS、イプセン E、クリスチャンセン M、リンネベルク A、ペダーセン O、ホルスト JJ、カンタース JK、ハンセン T (2014)。 「KCNQ1 QT 延長症候群患者には高インスリン血症と症候性低血糖症があります。)」。糖尿病。63 (4): 1315–1325。土井: 10.2337/db13-1454。PMID  24357532。
  10. ^ Mattmann ME, Yu H, Lin Z, Xu K, Huang X, Long S, Wu M, McManus OB, Engers DW, Le UM, Li M, Lindsley CW, Hopkins CR (2012). 「(R)-N-(4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)-1-トシルピペリジン-2-カルボキサミド（ML277）の新規かつ強力で選択的なK(v)7.1（KCNQ1）カリウムチャネル活性化剤としての同定」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 22 (18): 5936– 5941. doi :10.1016/j.bmcl.2012.07.060. PMC 3433560. PMID  22910039 . 
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さらに読む

  • Tranebjaerg L、Bathen J、Tyson J、Bitner-Glindzicz M (2000)。 「ジャーベルとランゲ・ニールセン症候群：ノルウェー人の視点」。午前。 J.Med.ジュネット。89 (3): 137–146 . doi :10.1002/(SICI)1096-8628(19990924)89:3<137::AID-AJMG4>3.0.CO;2-C。PMID  10704188。
  • Gutman GA, Chandy KG, Grissmer S, Lazdunski M, McKinnon D, Pardo LA, Robertson GA, Rudy B, Sanguinetti MC, Stühmer W, Wang X (2006). 「国際薬理学連合. LIII. 電位依存性カリウムチャネルの命名法と分子的関係」. Pharmacol. Rev. 57 ( 4): 473– 508. doi :10.1124/pr.57.4.10. PMID  16382104. S2CID  219195192.
  • GeneReviews/NIH/NCBI/UW のロマノワード症候群に関するエントリー
  • 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるKVLQT1+タンパク質
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