GPR132

GPR132
識別子
エイリアスGPR132、G2A、Gタンパク質共役受容体132
外部IDオミム: 606167 ; MGI : 1890220 ;ホモロジーン: 8350 ;ジーンカード: GPR132 ; OMA : GPR132 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

29933

56696

アンサンブル

ENSG00000183484

ENSMUSG00000021298

ユニプロット

Q9UNW8

Q9Z282

RefSeq (mRNA)

NM_013345 NM_001278694 NM_001278695 NM_001278696

NM_019925

RefSeq（タンパク質）

NP_001265623 NP_001265624 NP_001265625 NP_037477

NP_064309

場所（UCSC）14章: 105.05 – 105.07 Mb12章: 112.81 – 112.83 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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Gタンパク質共役受容体132はG2Aとも呼ばれ、プロトン感知Gタンパク質共役受容体（GPR）サブファミリーのメンバーに分類されます。このサブファミリーの他のメンバー、すなわちGPR4、GPR68（OGR1）、およびGPR65（TDAG8）と同様に、G2Aは細胞表面膜に存在し、細胞外pHの変化を感知し、これらの変化の結果として細胞機能を変化させることができるGタンパク質共役受容体です。 [ 5 ]その後、G2Aはリゾホスファチジルコリン（LPC）の受容体であると示唆されました。しかし、pHセンサーまたはLPC受容体としてのG2Aの役割については議論があります。むしろ、現在の研究では、それが多価不飽和脂肪酸であるリノール酸の 特定の代謝物の受容体であると示唆されています。

G2A遺伝子

ヒトのG2AはGPR132遺伝子によってコードされている。[ 6 ] [ 7 ] G2A遺伝子は染色体14q32.3に位置し、それぞれ380と371のアミノ酸からなる2つの選択的スプライスバリアント、オリジナルのG2A-aとG2A-bをコードしている。チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させた場合、この2つの受容体バリアントの機能性を分析したところ、非常によく似た結果が得られた。[ 8 ] G2A-a および G2A-b mRNA は血液中の白血球（マクロファージ、樹状細胞、好中球[PMN]、肥満細胞、T リンパ球、B リンパ球）で同様のレベルで発現しており、脾臓、肺、心臓組織ではレベルが低い。両方の変異体は同様のレベルで発現しており、HL-60ヒト白血病細胞では DNA 合成阻害剤（ヒドロキシ尿素およびシトシンアラビノシド）または分化誘導剤（オールトランスレチノイン酸）によってほぼ同様に誘導される。[ 8 ] [ 9 ]

Gpr132によってコードされるマウスG2A受容体は、ヒトG2Aと67％のアミノ酸同一性を持っていますが、pHを感知せず、ヒトG2Aを活性化する特定の推定リガンド（すなわち、リノール酸代謝物）に反応しません。[ 8 ]

マウスのG2A欠損

マウスでG2Aを標的として破壊すると、発症が遅く（1年以上）、リンパ器官の肥大、さまざまな組織へのリンパ球浸潤、糸球体免疫複合体の沈着、抗核自己抗体を特徴とする、進行が遅い消耗および自己免疫疾患が発生します。[ 10 ] BCR-ABL白血病誘発融合遺伝子 を含みG2Aが欠損している骨髄細胞を移植されたマウスは、BCR-ABLを含みG2Aが十分な骨髄細胞の移植患者と比較して、白血病細胞集団の増殖を示します。[ 6 ] BCR-ABLは、ヒトの慢性骨髄性白血病を引き起こすフィラデルフィア染色体のがん遺伝子であり、ヒトの急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病に関連していることもあります。さらに、培養されたげっ歯類細胞におけるBCR-ABLの強制発現はG2Aの発現を誘導し、G2Aの過剰発現はこれらの細胞の悪性増殖を抑制する。[ 11 ] このように、G2A欠損研究では、マウスにおいてG2Aが特定の免疫機能障害とBCR-ABL関連の白血病細胞の増殖を抑制するように機能することを示唆している。

G2A機能

pHセンサー

G2Aは当初、マウスの前Bリンパ球（免疫グロブリン重鎖を参照）にヒト癌遺伝子（癌の原因）BCR-ABLを導入するか、細胞をDNA損傷剤で処理することで産生が刺激される遺伝子産物の1つとして定義されました。これらの細胞でのG2A発現は、特にG2-M DNA損傷チェックポイントで細胞周期の進行を阻害しました。[ 11 ] これらの研究により、G2Aはマウスの特定の細胞の悪性増殖の可能性を制限し、ヒトでも同様の作用がある可能性があります。さらに、マウスの遺伝子ノックアウト研究では、G2Aが自己免疫症候群の抑制に必要であることがわかりました（マウスのG2A欠損を参照）。これらの結果から、G2Aは特にリンパ球の増殖と組織輸送を含む自己免疫の特定の側面を阻害する機能を果たす可能性があることがわかりました。[ 10 ] 初期の研究では、G2Aはプロトン感知受容体として分類され、細胞外pHの変化によって活性化されることで、特定の細胞の増殖の調節や、特定の免疫機能に対するリンパ球の寄与の調節に寄与することが示唆されました。[ 12 ] 悪性細胞の増殖、自己免疫反応、血流低下による虚血、炎症やアレルギー反応、組織損傷を患っている組織は、嫌気性解糖の刺激により細胞外酸性化を起こします。G2Aのプロトン感知機能は、これらの状態と闘ったり、場合によっては促進したりすることに関与している可能性があります。[ 9 ] 生理的反応におけるG2AのpH感受性の関与を示す例として、疼痛知覚が挙げられます。ラットでは、G2Aは他のpH感知GPCRと同様に、背根神経節ニューロン、痛覚を担う小径ニューロン、および疼痛感知を担うその他の神経組織に局在しています。これらの神経組織のG2Aは、損傷した組織の細胞外液で起こる酸の変化を感知し、痛みの知覚を信号で伝えると考えられています[ 13 ] [ 9 ]

しかし、ヒトG2A受容体とそのマウスホモログの活性は、他のpH感知GPCRよりもpH変動に対する感受性が著しく低い。実際、 G2Aまたは別のpH感知GPCRであるTDAG8のいずれかを欠損したマウスから採取した胸腺細胞と脾臓細胞の研究では、TDAG8はpH変化の感知に不可欠である一方、G2Aは不要であることが判明した。[ 14 ] したがって、pH感知能力に起因すると推定されるG2Aの前述の機能は、この受容体の活性化の他の手段を反映している可能性がある。

リゾリン脂質受容体

ヒト好中球を用いた報告では、G2Aはリン脂質であるリゾホスファチジルコリン（LPC）とスフィンゴミエリンであるスフィンゴシルホスホリルコリンの受容体であると提唱されている。[ 15 ] しかし、これらの研究では、これらのリゾリン脂質が実際にG2Aに結合するという証拠は得られず、約4年後にこの報告は撤回された。[ 16 ]とはいえ、LPCの活動の多くはG2Aに依存している。最近のデータでは、LPCはG2Aに結合するリガンドとして直接作用するのではなく、細胞内部から細胞表面へのG2Aの移動を増加させるか、細胞表面から細胞内部へのG2Aの移動を妨げることによって、細胞内でのG2Aの分布を変化させることが示唆されている。すなわち、膜結合型分泌小胞に G2A を内部貯蔵している好中球およびその他の細胞型では、G2A を含む小胞は細胞表面膜と継続的に融合し、また細胞表面膜から外に出ていく。[ 17 ] リゾリン脂質は、a)細胞透過性を高める洗剤として作用し、イオン化カルシウムなどの小さな細胞外分子の進入を可能にして細胞内小胞の表面膜への移動を誘発するか、b)細胞表面膜に挿入またはくさび状に挿入してこの小胞の移動を促進したり、膜からの小胞の移動を遅らせたりする因子として作用する可能性がある。[ 17 ] [ 18 ] このような効果は細胞表面膜での G2A の発現を増加させ、G2A が通常発現しているときは刺激レベル以下の活性を示すが、表面膜で過剰発現しているときは刺激レベルである場合、G2A 依存性細胞応答につながる可能性がある。この見解によれば、細胞外pHのわずかな低下はG2Aの内在化を減少させ、それによってその表面膜発現を増加させる。[ 17 ]

ヘキサデカン酸またはオクタデカン酸などの不飽和脂肪酸をsn-1に結合させたLPCは透過性を高める作用があり、一方、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸をsn-1に結合させたLPCは標的細胞表面膜を撹乱する作用がある。[ 18 ] LPCの作用にはG2A受容体への結合は関与しないものの、G2A依存性のものがある。例えば、LPCはげっ歯類好中球の殺菌活性を高め、細菌の摂取によって引き起こされるげっ歯類好中球における過酸化水素産生を促進し、ヒト単球の走化性を刺激し、実験的に誘発された細菌性敗血症エンドトキシンの致死作用からマウスを保護する。[ 19 ] [ 20 ] G2Aは、LPCと同様にG2Aと結合しないことが示されていても、特定の活性にG2Aを必要とする他のリン脂質、すなわちリゾホスファチジルセリンとリゾホスファチジルエタノールアミンの活性にも同様に関与している可能性がある。これらの2つのリゾリン脂質は、G2A依存性メカニズムによってヒト好中球のカルシウムシグナル伝達経路を刺激する。[ 18 ] さらに、活性化好中球は表面膜のリゾホスファチジルセリン含有量を大幅に増加させる。マウスモデルでは、細胞活性化または人工添加により表面膜のリゾホスファチジルセリン濃度が増加したマウス好中球は、in vitroでマウスマクロファージによる貪食が増加し、これはマクロファージ内のG2A発現に依存し、またマウスでのG2A発現に依存するメカニズムによってマウスでのクリアランス速度が増加した。[ 21 ] [ 22 ]リゾホスファチジルセリンを含んだ好中球は、試験管内試験においてマクロファージによる G2A依存性炎症誘発性メディエーターであるプロスタグランジンE2の産生を刺激し、生体内試験では炎症誘発性メディエーターであるインターロイキン-6およびケラチノサイト走化性因子の産生を阻害した。G2Aはまた、血液中のリゾホスファチジルコリン（LPC）を介した微生物TLRリガンドの増幅によって誘発される炎症反応にも関与している。[ 23 ]これらの研究を総合すると、特定のリン脂質によって活性化されたG2Aは、マウスにおいて特定の炎症や自然免疫反応の発症だけでなく、その解消にも寄与しており、ヒトにおいても同様に寄与している可能性があることが示唆される。

脂肪酸代謝物の受容体

リノール酸代謝物9( S )-ヒドロキシオクタデカジエン酸(HODE)、9( R )-HODE、13( R )-HODE[8] [ 20 ]およびアラキドン酸代謝物5 ( S ) -ヒドロキシイコサテトラエン酸( HETE )、12( S )-HETE、15( S )-HETE、およびラセミ5-HETE、12-HETE、15-HETE、8-HETE、9-HETE、11-HETEは、G2Aを発現するように作製されたチャイニーズハムスター卵巣細胞を刺激する。これらの効果は、リン脂質のものとは異なり、代謝物の G2A への結合を必要とし、またこれを必要とするようです。これは、これらの代謝物の中で最も強力な 9-HODE が、これらの細胞から単離された膜で G2A 依存性機能を刺激する能力によって証明されています。[ 8 ] 9-HODE は、培養された正常なヒト表皮ケラチノサイトの細胞周期をG1期で阻害することにより、その成長を停止させます。また、これらの細胞を刺激して、ケラチノサイトの成長を刺激する 3 つのサイトカイン、インターロイキン-6、インターロイキン-8、およびGM-CSF の分泌を刺激します。これらの活動は G2A 依存性です。9-HODE はヒトの皮膚で損傷した細胞の増殖を阻害すると同時に、前述のサイトカインの分泌を誘導することにより、損傷していない皮膚細胞の増殖を刺激することが示唆されています。これらの作用は、紫外線などによって損傷した皮膚を若返らせるのに役立つ可能性があります。[ 8 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000183484 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000021298 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Damaghi M, Wojtkowiak JW, Gillies RJ (2013年12月). 「がんにおけるpH感知と調節」 . Frontiers in Physiology . 4 : 370. doi : 10.3389/fphys.2013.00370 . PMC 3865727. PMID 24381558 .  
  6. ^ a b Le LQ, Kabarowski JH, Wong S, Nguyen K, Gambhir SS, Witte ON (2002年5月). 「BCR-ABLがん遺伝子によって誘発されるリンパ性白血病発症の負の修飾因子としてのG2Aの陽電子放出断層撮影画像解析」 . Cancer Cell . 1 (4): 381–91 . doi : 10.1016/S1535-6108(02)00058-2 . PMID 12086852 . 
  7. ^ 「Entrez Gene: GPR132 Gタンパク質共役受容体132」。
  8. ^ a b c d e f Obinata H, Izumi T. (2009年9月). 「酸化遊離脂肪酸の受容体としてのG2A」.プロスタグランジンとその他の脂質メディエーター. 89 ( 3–4 ): 66– 72. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2008.11.002 . PMID 19063986 . 
  9. ^ a b c Okajima F. (2013年11月). 「細胞外酸性化とプロトンセンシングGPCRによる炎症制御」. Cellular Signalling . 25 (11): 2263–71 . doi : 10.1016/j.cellsig.2013.07.022 . PMID 23917207 . 
  10. ^ a b Le LQ, Kabarowski JH, Weng Z, Satterthwaite AB, Harvill ET, Jensen ER, et al. (2001年5月). 「オーファンGタンパク質共役受容体G2Aを欠損したマウスは、遅発性自己免疫症候群を発症する」 . Immunity . 14 (5): 561–71 . doi : 10.1016/s1074-7613(01)00145-5 . PMID 11371358 . 
  11. ^ a b Weng Z, Fluckiger AC, Nisitani S, Wahl MI, Le LQ, Hunter CA, 他 (1998年10月). 「DNA損傷およびストレス誘導性Gタンパク質結合受容体はG2/M期の細胞をブロックする」. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (21): 12334–9 . Bibcode : 1998PNAS...9512334W . doi : 10.1073/pnas.95.21.12334 . PMC 22832. PMID 9770487 .  
  12. ^村上 暢、横溝 毅、奥野 毅、清水 毅 (2004年10月). 「G2Aはプロトン感知性Gタンパク質共役受容体であり、リゾホスファチジルコリンによって拮抗される」 . The Journal of Biological Chemistry . 279 (41): 42484–91 . doi : 10.1074/jbc.M406561200 . PMID 15280385 . 
  13. ^ Huang CW, Tzeng JN, Chen YJ, Tsai WF, Chen CC, Sun WH (2007年10月). 「脊髄後根神経節の痛覚受容器はプロトン感受性Gタンパク質共役受容体を発現する」 ( PDF) . Molecular and Cellular Neurosciences . 36 (2): 195– 210. doi : 10.1016/j.mcn.2007.06.010 . PMID 17720533. S2CID 38351962 .  >
  14. ^ Radu CG, Nijagal A, McLaughlin J, Wang L, Witte ON (2005年2月). 「免疫細胞において発現する関連Gタンパク質共役受容体T細胞死関連遺伝子8およびG2Aの異なるプロトン感受性」 .米国科学アカデミー紀要. 102 (5 ) : 1632–7 . Bibcode : 2005PNAS..102.1632R . doi : 10.1073/pnas.0409415102 . PMC 545089. PMID 15665078 .  
  15. ^ Zhu K, Baudhuin LM, Hong G, Williams FS, Cristina KL, Kabarowski JH, et al. (2001年11月). 「スフィンゴシルホスホリルコリンとリゾホスファチジルコリンはGタンパク質共役受容体GPR4のリガンドである」 . The Journal of Biological Chemistry . 276 (44): 41325–35 . doi : 10.1074/jbc.M008057200 . PMID 11535583 . （撤回、doi：10.1016/S0021-9258(19)47942-8、PMID 16498716を参照） 
  16. ^ 「スフィンゴシルホスホリルコリンとリゾホスファチジルコリンはGタンパク質共役受容体GPR4のリガンドである」 . The Journal of Biological Chemistry . 280 (52): 43280. 2005年12月. doi : 10.1016/S0021-9258(19)47942-8 . PMID 16498716 . 
  17. ^ a b c Lan W, Yamaguchi S, Yamamoto T, Yamahira S, Tan M, Murakami N, et al. (2014年9月). 「生細胞におけるG2AのpH依存的動的分布の可視化」 . FASEB Journal . 28 (9): 3965– 74. doi : 10.1096/fj.14-252999 . PMC 5395726. PMID 24891524 .  
  18. ^ a b c Frasch SC, Zemski-Berry K, Murphy RC, Borregaard N, Henson PM, Bratton DL (2007年5月). 「異なるクラスのリゾリン脂質は好中球分泌小胞を動員し、G2Aを介して冗長なシグナル伝達を誘導する」 . Journal of Immunology . 178 (10): 6540–8 . doi : 10.4049/jimmunol.178.10.6540 . PMID 17475884 . 
  19. ^ Yan JJ, Jung JS, Lee JE, Lee J, Huh SO, Kim HS, et al. (2004年2月). 「実験的敗血症におけるリゾホスファチジルコリンの治療効果」. Nature Medicine . 10 (2): 161–7 . doi : 10.1038/nm989 . PMID 14716308. S2CID 32242606 .  
  20. ^ a b Rolin J, Vego H, Maghazachi AA (2014年9月). 「酸化脂質とリゾホスファチジルコリンはヒト単球において走化性を誘導し、CCR9とCXCR4の発現をアップレギュレーションし、IL-6の放出を抑制する」 . Toxins . 6 ( 9): 2840–56 . doi : 10.3390/toxins6092840 . PMC 4179163. PMID 25251539 .  
  21. ^ Frasch SC, Fernandez-Boyanapalli RF, Berry KZ, Leslie CC, Bonventre JV, Murphy RC, et al. (2011年4月). 「マクロファージG2Aを介したシグナル伝達は、Rac活性の増強により死にかけている好中球のエフェロサイトーシスを促進する」 . The Journal of Biological Chemistry . 286 (14): 12108–22. doi : 10.1074 / jbc.M110.181800 . PMC 3069415. PMID 21297111 .  
  22. ^ Frasch SC, Fernandez-Boyanapalli RF, Berry KA, Murphy RC, Leslie CC, Nick JA, et al. (2013年2月). 「好中球は酸化剤修飾脂質リゾホスファチジルセリンを介して炎症における組織の好中球増加を制御する」 . The Journal of Biological Chemistry . 288 (7): 4583–93 . doi : 10.1074/jbc.M112.438507 . PMC 3576064. PMID 23293064 .  
  23. ^ Sharma N, Akhade AS, Ismaeel S, Qadri A (2021年4月). 「血清由来脂質はTLR活性化炎症反応を増幅する」. Journal of Leukocyte Biology . 109 (4): 821– 831. doi : 10.1002 / JLB.3AB0720-241RR . PMID 32717772. S2CID 220842161 .  

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