GPR17

GPR17
識別子
エイリアスGPR17、Gタンパク質共役受容体17
外部IDOMIM : 603071; MGI : 3584514; HomoloGene : 83191; GeneCards : GPR17; OMA :GPR17 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2840

574402

アンサンブル

ENSG00000144230

ENSMUSG00000052229

ユニプロット

Q13304

Q6NS65

RefSeq (mRNA)

NM_005291
NM_001161415
NM_001161416
NM_001161417

NM_001025381

RefSeq（タンパク質）

NP_001154887
NP_001154888
NP_001154889
NP_005282

NP_001020552

場所（UCSC）2番目の文字: 127.65 – 127.65 Mb18章: 32.08 – 32.08 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ウラシルヌクレオチド/システイニルロイコトリエン受容体はGタンパク質共役受容体であり、ヒトでは染色体2番のq21の位置にあるGPR17 遺伝子によってコードされています。 [5] [6]この受容体の実際の活性化リガンドといくつかの機能については議論があります。

歴史

GPR17は1998年にオーファン受容体、すなわち活性化リガンドと機能が不明な受容体として発見されましたが、ある研究でLTC4、LTD4、ウラシルヌクレオチドの受容体であることが報告され、「脱オーファン化」されました。[7]その結果、GPR17は、アレルゲン、非ステロイド性抗炎症薬、運動によって引き起こされる喘息、鼻炎、蕁麻疹など、LTC4とLTD4によって引き起こされる反応の潜在的なメディエーターとして注目を集めました（アスピリン誘発性喘息を参照）。しかし、その後の報告では結果が異なっており、アレルゲン反応と非アレルゲン反応に焦点を当てた研究では、GPR17保有細胞はLTC4、LTD4、ウラシルヌクレオチドに反応しないことが判明している[8]。一方、神経組織に焦点を当てた研究では、GPR17保有オリゴデンドロサイトの特定の種類は実際にこれらに反応することが判明している[7] 。 2013年と2014年の報告では、国際基礎臨床薬理学連合は、これらのどれがGPR17の真のリガンドであるかについて立場を表明していない[9] [10] 。GPR17は恒常活性受容体、すなわち、そのリガンドによって活性が増強される可能性はあるものの、そのベースライン活性はリガンドに依存しない受容体である[9] 。

生化学

GPR17は、システイニルロイコトリエン受容体グループ（システイニルロイコトリエン受容体1およびシステイニルロイコトリエン受容体2）と12の受容体のプリンP2Yサブファミリー（P2Y受容体を参照）の中間の構造をしており、これらと28～48%のアミノ酸同一性を共有しています。GPR17はGタンパク質共役受容体であり、主にGiαサブユニットに結合したGタンパク質を介して作用しますが、Gqαサブユニットにも結合しています。[7] [11]これらの構造関係に一致して、GPR17はシステイニルロイコトリエン（LTC4およびLTD4）だけでなくプリン（ウリジン、ウリジン二リン酸（UDP）、UDP-グルコース）によっても活性化されることが報告されています。さらにこれらの受容体に関連して、GPR17は、細胞応答を媒介する際に、前述のシステイニルロイコトリエン受容体またはプリン受容体のいずれかと二量体形成（すなわち会合）する可能性があり、この二量体形成は、これらのリガンドが異なる細胞種で発現するGPR17を活性化する能力に関して報告されている矛盾の一部を説明する可能性がある（機能の項を参照）。GPR17は、緊急シグナル伝達およびアテローム性動脈硬化を促進するオキシステロール、そして大きく異なる構造を持つ合成化合物によっても活性化される。その活性化リガンド、および報告されている他のGタンパク質共役受容体との相互作用に関連して、GPR17は無差別受容体である。[7]

システイニルロイコトリエン受容体1を阻害し、LTC4およびLTD4促進性アレルギー性および非アレルギー性疾患の慢性および予防治療に臨床使用されているモンテルカスト、およびP2Yプリン受容体を阻害し、米国で抗血小板薬として承認されているカングレロールは、GPR17受容体を阻害します。[7]

分布

GPR17は最初のクローン形態であり、中枢神経系（CNS）の神経組織中の特定のオリゴデンドロサイト前駆細胞で高度に発現している。脱髄損傷を受けたCNS組織では過剰発現しており、後者のタイプの損傷後48時間以内に、損傷部内および損傷部の境界にある死にかけているニューロン、浸潤するミクログリアおよびマクロファージ、および活性化オリゴデンドロサイト前駆細胞でGPR17の発現が誘導される。[7]

関数

アレルギー反応および過敏症反応に焦点を当てた研究では、これらの反応を媒介するシステイニルロイコトリエン受容体1（CysLTR1）およびシステイニルロイコトリエン受容体2のリガンドであるLTC4およびLTD4が、LTC4およびLTD4がGPR17のリガンドであるという知見に反論している。これらの研究では、CysLTR1受容体とGPR17受容体の両方を共発現する細胞ではLTC4への結合が著しく減少し、GPR17を欠損したマウスはIgE誘発性受動性皮膚アナフィラキシーに対して過敏反応を示すことが示された。したがって、これらのモデル系においてGPR17はCysLTR1を阻害する機能を有し、結果として、引用されたLTに関連する急性反応を緩和する可能性があるとされている。[12]

神経組織に焦点を当てた研究により、GPR17 は、a)成熟オリゴデンドロサイトの前駆細胞で高度に発現しているが、成熟オリゴデンドロサイトでは発現していないため、前駆細胞が最終的なオリゴデンドロサイト分化に進むためには、GPR17 がダウンレギュレーションされる必要があることが示唆されている。b )ウリジン、ウリジン二リン酸(UDP)、UDP-グルコースによって活性化され、外向きK+ チャネルと、オリゴデンドロサイト前駆細胞における前述の成熟反応を刺激する。c ) LTC4 と LTD4 によっても活性化される。d )虚血、実験的自己免疫性脳脊髄炎、局所的脱髄を起こしている動物モデルの中枢神経系(CNS) 組織や、虚血、外傷、多発性硬化症による脳損傷を患っている人間の CNS 組織でより高度に発現している。e )損傷したニューロンで発現しており、マウス脊髄挫滅モデルにおけるこれらのニューロンの急速な死とクリアランスに関連している。f) GPR17欠損マウスにおける脊髄損傷の程度の増加に基づき、後者のモデルにおいて脊髄損傷の程度を軽減する作用があること。g ) GPR17拮抗薬モンテルカストおよびGPR17欠損の作用に基づき、加齢性認知障害のラットモデルにおいて炎症を軽減し、海馬神経新生を促進し、学習・記憶を改善する作用があること。これらの研究は、GPR17が中枢神経系の損傷センサーであり、老化を含む様々な要因によって引き起こされる損傷ニューロンの除去および／または再髄鞘形成を促進することで、この損傷の修復に関与していることを示唆している。[7] [13] [14] [15]

GPR17遺伝子はFOXO1を介した摂食反応を制御することもわかっている。[16]

臨床的意義

GPR17は、ヒトの多発性硬化症および外傷性脳損傷の治療における潜在的な薬理学的標的として提案されている。[7] [15] [17]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000144230 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000052229 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Raport CJ, Schweickart VL, Chantry D, Eddy RL, Shows TB, Godiska R, Gray PW (1996年1月). 「ケモカイン受容体遺伝子ファミリーの新規メンバー」. Journal of Leukocyte Biology . 59 (1): 18– 23. doi :10.1002/jlb.59.1.18. PMID  8558062. S2CID  24239900.
  6. ^ 「Entrez Gene: GPR17 Gタンパク質共役受容体17」。
  7. ^ abcdefgh Fumagalli M, Lecca D, Abbracchio MP (2016). 「神経変性疾患に対する新たな修復アプローチとしてのCNS再髄鞘形成：プリン作動性シグナル伝達とP2Y様受容体GPR17の役割」Neuropharmacology . 104 : 82– 93. doi :10.1016/j.neuropharm.2015.10.005. hdl : 2434/349470 . PMID  26453964. S2CID  26235050.
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  11. ^ ウォツ＝ナスキェヴィチ K、パウリチャク R (2009)。 「[システイニルロイコトリエンとその受容体]」。Postepy Biochemii (ポーランド語)。55 (4)  : 395–405。PMID 20201353 。
  12. ^ Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Rovati GE, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T (2004年3月). 「国際薬理学連合 XLIV. オキソエイコサノイド受容体の命名法」.薬理学レビュー. 56 (1): 149– 57. doi :10.1124/pr.56.1.4. PMID  15001665. S2CID  7229884.W
  13. ^ Ceruti S, Villa G, Genovese T, Mazzon E, Longhi R, Rosa P, Bramanti P, Cuzzocrea S, Abbracchio MP (2009). 「P2Y様受容体GPR17は損傷センサーとして、また脊髄損傷における新たな標的として有望」Brain . 132 (Pt 8): 2206–18 . doi : 10.1093/brain/awp147 . PMID  19528093.
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  15. ^ ab Burnstock G (2016年5月). 「神経変性、神経保護、神経再生におけるプリン作動性シグナル伝達の役割入門」. Neuropharmacology . 104 : 4–17 . doi :10.1016/j.neuropharm.2015.05.031. PMID  26056033. S2CID  38914606.
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さらに読む

  • Macrez-Leprêtre N, Kalkbrenner F, Morel JL, Schultz G, Mironneau J (1997年4月). 「Gタンパク質ヘテロ三量体Galpha13beta1gamma3は、ラット門脈筋細胞におけるアンジオテンシンAT1A受容体と細胞質Ca2+濃度の上昇を結びつける」The Journal of Biological Chemistry . 272 (15): 10095– 102. doi : 10.1074/jbc.272.15.10095 . PMID  9092554.
  • Bläsius R, Weber RG, Lichter P, Ogilvie A (1998年4月). 「脳で主に発現する新規オーファンGタンパク質共役受容体はヒト染色体2q21に局在する」. Journal of Neurochemistry . 70 (4): 1357–65 . doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70041357.x . PMID  9523551. S2CID  10174931.
  • ルアル JF、ヴェンカテサン K、ハオ T、弘實・岸川 T、ドリコット A、リー N、ベリス GF、ギボンズ FD、ドレーゼ M、アイヴィ＝グエデフスー N、クリットゴード N、サイモン C、ボクセム M、ミルスタイン S、ローゼンバーグ J、ゴールドバーグ DS、チャン LV、ウォン SL、フランクリン G、リー S、アルバラ JS、リム J、フロートン C、ラモサス E、セビック S、ベックス C、ラメシュ P、シコルスキー RS、ヴァンデンハウト J、ゾグビ HY、スモリャル A、ボサック S、セケーラ R、ドゥセット・スタム L、キュージック ME、ヒル DE、ロス FP、ビダル M (2005 年 10 月)。 「ヒトタンパク質間相互作用ネットワークのプロテオームスケールマップに向けて」。自然。437 (7062): 1173–8 . Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  • シアナ P、フマガッリ M、トリンカヴェッリ ML、ヴェルデリオ C、ローザ P、レッカ D、フェラリオ S、パラヴィチーニ C、カプラ V、ジェローザ P、ゲリーニ U、ベルクレディト S、チミノ M、シローニ L、トレモリ E、ロヴァティ GE、マルティーニ C、アブラッキオ MP (2006 年 10 月)。 「オーファン受容体 GPR17 は、新しい二重ウラシル ヌクレオチド/システイニル ロイコトリエン受容体として同定されました。」EMBO ジャーナル。25 (19): 4615–27 .土井:10.1038/sj.emboj.7601341。PMC  1589991。PMID  16990797。

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