GPR31

GPR31
識別子
エイリアスGPR31、12 -HETER、HETER、HETER1、G タンパク質共役受容体 31
外部IDオミム：602043; MGI : 1354372;ホモロジーン: 48337;ジーンカード：GPR31; OMA :GPR31 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2853

436440

アンサンブル

ENSG00000120436

ENSMUSG00000071311

ユニプロット

O00270

F8VQN3

RefSeq (mRNA)

NM_005299

NM_001013832

RefSeq（タンパク質）

NP_005290

NP_001013854

場所（UCSC）6章: 167.16 – 167.16 Mb17章: 13.27 – 13.27 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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Gタンパク質共役受容体31は、 12-(S)-HETE受容体としても知られ、ヒトではGPR31 遺伝子によってコードされるタンパク質です。ヒト遺伝子は染色体6q27に位置し、319個のアミノ酸からなるGタンパク質共役受容体タンパク質をコードしています。 [5] [6]

関数

GPR31受容体は、GPR170遺伝子によってコードされるGタンパク質共役受容体であるオキソエイコサノイド受容体1と高いアミノ酸配列相同性を有する。 [7] [8] [9]

リガンド結合と活性化

オキソエイコサノイド受容体1は、 5-リポキシゲナーゼによって産生されるアラキドン酸代謝物のグループ（5-ヒドロキシイコサテトラエン酸（5-HETE）、5-オキソイコサノ酸（5-オキソ-ETE）、およびこのファミリーの他のメンバーなど）の受容体であり、これらは強力な生理活性細胞刺激物質である。対照的に、GPR31受容体は、12-リポキシゲナーゼによって合成される異なるアラキドン酸代謝物である12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（12-HETE）に結合します。この結論は、PC-3前立腺癌細胞株から受容体をクローニングした研究によって裏付けられています。クローニングされた受容体は、他の細胞型で発現した場合、12-HETEに高い親和性（ Kd = 5 nM ）で結合し、12-HETEのS立体異性体の低濃度の効果を媒介しましたが、R立体異性体の効果は媒介しませんでした。[9]

[35S]GTPγS結合アッセイでは、受容体の結合親和性を[35S]GTPγS結合刺激を測定することで推定するが、12( S )-HETEはGPR31をEC50 （[35S]GTPγS結合の最大値の50%を引き起こす有効濃度）0.3 nM未満で活性化した。比較として、15( S )-HETEのEC50は42 nM 、5( S )-HETEは390 nM 、12( R )-HETEは検出限界以下であった。[10]

GPR31が12( S )-HETEの構造類似体、例えば12-オキソ-ETE（12( S )-HETEの代謝物）、LTB4を含む様々な5,12-ジHETE、あるいはヘポキシリンなどの他の生理活性代謝物と相互作用するかどうかは現在のところ不明です。GPR31が12( S )-HETEにのみ結合し、その効果を媒介するのか、それともオキソエイコサノイド受容体1のように、より広範な類似体ファミリーと相互作用するのかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。

シグナル伝達経路

GPR31はオキソエイコサノイド受容体と同様にMEK - ERK1 /2シグナル伝達経路を活性化しますが、オキソエイコサノイド受容体1とは異なり、細胞質Ca 2+濃度の上昇を引き起こしません。また、NFκBも活性化します。[9] GPR31は、真のGタンパク質共役受容体（GPCR）に期待される立体特異​​性などの特性を示します。

12(S)-HETEによって活性化される追加の受容体

12( S )-HETEはまた、a) 5-リポキシゲナーゼ由来代謝物LTB4のGPCRであるロイコトリエンB4受容体2（BLT2）に結合して活性化する。[9] [11] b) 2つのアラキドン酸代謝物であるプロスタグランジンH2とトロンボキサンA2のGPCRに結合するが、阻害する。[12] c) 650 kDaの細胞質および核タンパク質複合体の50キロダルトン（kDa）サブユニットに高親和性で結合する。 [13] d)細胞内ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γに低親和性で結合して活性化する。[14]

GPR31の機能を決定する際の複雑さ

これらの代替結合部位は、12( S )-HETEが細胞活性化においてGPR31に依存する理由、そしてGPR31の全体的な機能の解明を複雑化させます。GPR31遺伝子ノックアウトモデルを用いた研究は、生体内でのGPR31の役割を理解する上で極めて重要です。

組織分布

GPR31受容体mRNAは、PC-3前立腺癌細胞株で高度に発現しており、DU145前立腺癌細胞株ではそれより低い発現レベルであるが、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、ヒト脳微小血管内皮細胞（HBMEC）、およびヒト肺大動脈内皮細胞（HPAC）にも発現している。[9] GPR31受容体mRNAは、K562細胞（ヒト骨髄性白血病細胞）、Jurkat細胞（Tリンパ球細胞）、Hut78細胞（T細胞リンパ腫細胞）、HEK293細胞（原発性胎児性腎細胞）、MCF-7細胞（乳腺癌細胞） 、およびEJ細胞（膀胱癌細胞）など、他のいくつかのヒト細胞株でも発現しているが、そのレベルはかなり低い。[5] [6]

マウスは循環血小板中にヒトGPR31の相同遺伝子を発現する。[15]

臨床的意義

前立腺がん

GPR31受容体は、MEK-ERK1/2およびNFκB経路を刺激してPC-3前立腺癌細胞の12( S )-HETEへの応答を媒介するようであり、したがって、 12( S )-HETEがヒト前立腺癌で持つとされる増殖促進および転移促進作用に寄与している可能性がある。[16] [17] [18] しかし、LNCaPおよびPC3ヒト前立腺癌細胞もBLT2受容体を発現し、LNCaP細胞では、BLT2受容体が増殖および転移促進アンドロゲン受容体の発現を刺激する。[19] PC3細胞では、BLT2受容体がNF-κB経路を刺激して、細胞表面からの剥離（すなわちアノイキス）によって誘導されるアポトーシスを阻害する。 [20]また、BLT2過剰発現PWR-1E非悪性前立腺細胞では、12( S )-HETEがアノイキス関連のアポトーシス細胞死を減少させた。[20]したがって、ヒト前立腺癌における12( S )-HETE の役割は、もしあるとすれば、GPR31受容体とBLT2受容体のいずれかまたは両方の活性化に関与している可能性がある。

その他の病気

12( S )-HETE（12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を参照）や他のリガンドの多くの作用や、この受容体と相互作用することが分かっているが、それらリガンドがBLT2、TXA2/PGH2、PPARγ受容体とどの程度相互作用し、それによってそれらの活性に部分的または全体的に寄与しているかを明らかにするには、PC3細胞[10]や腸間膜動脈[15]で実施されているものと同様の研究が必要となる。12( S )-HETEの作用において他の受容体ではなくGPR31が関与していることを示す手がかりとしては、 GPR31受容体は12( R )-HETEに反応せず、細胞質Ca2+の上昇も引き起こさないのに対し、他の受容体はこれらの作用の一方または両方を媒介するという知見が挙げられる。これらの研究が重要である理由は、予備研究では前立腺癌に加えて、GPR31受容体が悪性巨核球炎（急性巨核芽球性白血病）、関節炎、アルツハイマー病、進行性B細胞性慢性リンパ性白血病、糖尿病性神経障害、高悪性度星細胞腫など、他のいくつかの疾患にも関与していることが示唆されているためである。[10]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000120436 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000071311 – Ensembl、2017年5月
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