GPR3

GPR3
識別子
エイリアスGPR3、ACCA、Gタンパク質共役受容体3
外部IDオミム: 600241 ; MGI : 101908 ;ホモロジーン: 31303 ;ジーンカード: GPR3 ; OMA : GPR3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2827

14748

アンサンブル

ENSG00000181773

ENSMUSG00000049649

ユニプロット

P46089

P35413

RefSeq (mRNA)

NM_005281

NM_008154

RefSeq（タンパク質）

NP_005272

NP_032180

場所（UCSC）1章: 27.39 – 27.4 Mb4号線: 132.94 – 132.94 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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Gタンパク質共役受容体3は、ヒトではGPR3遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、膜貫通受容体のGタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーであり、シグナル伝達に関与している。

GPR3 mRNAは、大脳皮質、視床、視床下部、扁桃体、海馬、下垂体、小脳など、様々な脳領域のニューロンで広く発現しています。[ 7 ] [ 8 ] GPR3 mRNAは、眼、肺、腎臓、肝臓、精巣、卵巣などの組織でも発現しています。[ 9 ]

アルツハイマー病に罹患した患者は、多くの場合、ニューロン内でGPR3タンパク質の過剰発現を示す。[ 10 ]

関数

GPR3はリガンド非存在下でアデニル酸シクラーゼを活性化する。[ 11 ] GPR3は、アデニル酸シクラーゼの恒常的活性化因子として初めて報告された。この恒常的活性は、遊離型、膜結合型、あるいは膜由来型の普遍的なリガンドによる刺激によるものと考えられる。あるいは、基礎的なGs結合による可能性も示唆されている。その後、様々なグループがGPR3の恒常的活性化に関するこの初期の発見を支持し、GPR6およびGPR12においても同様のGs活性を示すことを明らかにした。

GPR3は哺乳類の卵母細胞で発現し、減数分裂停止を維持し、卵母細胞と周囲の体組織との間のコミュニケーションリンクであると考えられています。[ 12 ]スフィンゴシン1-リン酸（S1P）とスフィンゴシルホスホリルコリン（SPC）がGPR3リガンドであると提案されていますが、 [ 13 ] [ 8 ]この結果はβ-アレスチンリクルートメントアッセイでは確認されませんでした。[ 14 ]

GPR3を欠損したマウスは、褐色脂肪組織におけるUCP-1の発現が低下し、熱産生能力が低下するため、遅発性肥満を発症することが判明した。[ 15 ]

褐色脂肪組織の活性化

褐色脂肪組織（BAT）は、真の白色脂肪とは対照的に、非共役呼吸と熱産生（熱産生）を通じて大量の化学エネルギーを消費することができます。代謝基質はミトコンドリアの無益回路と脱共役タンパク質1（UCP1）依存性呼吸に供給され、最終的に化学エネルギーを熱に変換します。Gsシグナル伝達は、皮下脂肪組織における熱産生能を持つベージュ脂肪細胞の集積を刺激します。

環境の寒さにさらされると、褐色脂肪組織 (BAT) における脂質と炭水化物の熱発生異化が刺激されます。

BATの活性化は主にGs共役ファミリーによるもので、サイクリックAMP（cAMP）の増加を介してシグナルを伝達します。このクラスの代表例としては、交感神経系によるリガンドを介した熱産生制御の標準的な手段であるβアドレナリン受容体（ADRB1、ADRB2、およびADRB3）が挙げられます。

しかし、Gpr3の場合、寒冷曝露はこの恒常的に活性な受容体の発現を増加させ、この受容体は生来のシグナル伝達能力を有し、したがってリガンドなしでcAMPレベルと熱産生出力を調節することができる。[ 16 ]

Gpr3の発現は、熱産生の需要が生じるまで極めて低い基礎レベルに維持されなければなりません。Gpr3の寒冷誘導を模倣することで、交感神経緊張がほとんどない、あるいは全くない状況でも、BAT活性を上昇させ、維持するのに十分です。

これを証明するために、OS Johansen 氏とその同僚は、in vitro および in vivo での Gpr3 の堅牢かつ持続的な遺伝子操作のための条件付き機能獲得モデル (Gpr3 TTG) を開発しました。

Gpr3 TTGマウスは、単離した一次褐色脂肪細胞および皮下白色脂肪細胞におけるGpr3の過剰発現を促進するマウスと交配された。Gpr3の過剰発現は、熱産生遺伝子の発現、脂肪酸の取り込み、ミトコンドリアの基礎呼吸およびリーク呼吸を有意に増加させた。

一次脂肪細胞モデルにおける Gpr3 の過剰発現は β アドレナリン受容体の発現を抑制し、GPR3 とその他の Gs 結合受容体との間の反調節的相互作用をさらに裏付けています。

Gpr3のBAT特異的過剰発現（C-3BO）マウスは、同等の食物摂取量を維持しているにもかかわらず、食事誘発性肥満の発症から完全に保護され、C-3BOマウスは全身のエネルギー消費量の増加と、より濃い茶色のBAT貯蔵庫とより高い熱産生遺伝子発現を維持しました。[ 16 ]

生殖器系

哺乳類の卵母細胞では、減数分裂停止と成熟のプロセスは、主に細胞内のcAMP濃度によって制御されています。細胞内のcAMP濃度が低下すると、縮瞳のプロセスが再開され、これが卵胞の崩壊に先行します。[ 17 ]卵母細胞におけるcAMPシグナル伝達にはGPR3が関与していると考えられています。これは、卵母細胞内でcAMPが慢性的に増加するとGPR3のmRNA発現が減少するという観察結果と一致するためです。これらの受容体の恒常的な活性はマウス卵母細胞における成熟を阻止するのに十分であり、卵胞における減数分裂停止を維持するのにも十分であることが示されています。[ 8 ]

脳細胞

GPR3 mRNAは、大脳皮質、視床、視床下部、扁桃体、海馬、下垂体、小脳など、様々な脳領域のニューロンで広く発現しています。特に、アルツハイマー病患者の死後脳組織切片では、GPR3タンパク質がニューロンで過剰発現していることが知られています。[ 7 ]アルツハイマー病マウスを用いた研究では、GPR3の発現を阻害することで、ニューロン上のアミロイドプラークの過剰増殖が抑制され、アルツハイマー病の症状が軽減されることが示されました。[ 18 ]

内側手綱において、GPR3はニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を持つ細胞で発現しており、マウスモデルにおいてニコチン消費を調節する潜在的な役割が研究されている。 [ 19 ]

リガンド

GPR3は、主にオーファンGタンパク質共役受容体として知られています。内因性リガンドを持たないにもかかわらず、この受容体に対する非内因性アゴニストを見つけるための研究が行われています。[ 20 ] [ 13 ] [ 21 ]

アゴニスト

スフィンゴシン1-リン酸

スフィンゴシン1-リン酸（S1P）分子は、細胞外血漿中に存在するシグナル伝達脂質であり、その合成はスフィンゴシンキナーゼ（SphK）によって触媒される。[ 20 ]この分子はGPR3受容体に高い親和性を示すことが報告されている。提案されているリガンドは、卵母細胞におけるGsシグナル伝達経路を活性化する。[ 13 ]

ジフェニレンヨードニウムクロリド

ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）はNADPHオキシダーゼの阻害剤であり、強力で不可逆的な、時間および温度依存性のiNOS/eNOS阻害剤である。ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）はTRPA1活性化剤としても機能し、細胞内活性酸素種（ROS）を選択的に阻害する。ジフェニレンヨードニウムクロリド（DPI）は、他のGPCRとの交差反応性が弱い、または全くないGPR3の新規アゴニストとして同定された。DPIはさらに、Ca(2+)動員、cAMP蓄積、β-アレスチン2の膜リクルート、受容体脱感作など、GPR3を介したいくつかのシグナル伝達経路を活性化することが特徴付けられている。[ 21 ]

逆作動薬

カンナビジオール

カンナビジオール（CBD）は、大麻草に含まれる植物性カンナビノイドです。この化合物は、不安、認知機能、疼痛の改善に関与しています。GPR3は希少分子ですが、系統学的にはカンナビノイド受容体に最も近縁です。β-アレスチン2のリクルートメントとcAMP蓄積アッセイを用いた結果、カンナビジオールがGPR3の逆作動薬であることが最近明らかになりました。この逆作動薬の作用はまだ解明されていません。[ 22 ]

進化

以下のタンパク質は GPR3のパラログである: [ 23 ]

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000181773 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000049649 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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  6. ^ 「Entrez Gene: GPR3 Gタンパク質共役受容体3」。
  7. ^ a b Iismaa TP, Kiefer J, Liu ML, Baker E, Sutherland GR , Shine J (1994年11月). 「中枢神経系で優位に発現する新規ヒトGタンパク質共役受容体（GPR3）の単離および染色体局在」. Genomics . 24 (2): 391– 394. doi : 10.1006/geno.1994.1635 . PMID 7698767 . 
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さらに読む

  • Heiber M, Docherty JM, Shah G, Nguyen T, Cheng R, Heng HH, 他 (1995年1月). 「Gタンパク質共役受容体をコードする3つの新規ヒト遺伝子の単離」. DNA and Cell Biology . 14 (1): 25– 35. doi : 10.1089/dna.1995.14.25 . PMID  7832990 .
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