卵胞刺激ホルモン受容体

FSHR
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFSHR、FSHR1、FSHRO、LGR1、ODG1、卵胞刺激ホルモン受容体
外部IDOMIM : 136435 ; MGI : 95583 ; HomoloGene : 117 ; GeneCards : FSHR ; OMA : FSHR - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2492

14309

アンサンブル

ENSG00000170820

ENSMUSG00000032937

ユニプロット

P23945

P35378

RefSeq (mRNA)

NM_000145 NM_181446

NM_013523

RefSeq（タンパク質）

NP_000136 NP_852111

NP_038551

場所（UCSC）2章: 48.96 – 49.15 Mb17章: 89.29 – 89.51 Mb
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ウィキデータ
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卵胞刺激ホルモン受容体（FSH受容体） （FSHR）は、卵胞刺激ホルモン（FSH）と相互作用する膜貫通受容体であり、 Gタンパク質共役受容体（GPCR）の一種です。FSHのホルモン機能にはFSHRの活性化が不可欠です。FSHRは卵巣、精巣、子宮に存在します。

FSHR遺伝子

FSHR遺伝子はヒトの2番染色体p21に存在し、その遺伝子配列は約2,080ヌクレオチドからなる。[ 5 ]

受容体構造

FSHRのようなGタンパク質共役受容体の7つの膜貫通αヘリックス構造

FSHRは695個のアミノ酸から構成され、分子量は約76kDaです。[ 5 ]他のGPCRと同様に、FSH受容体は7つの膜貫通ドメインまたは膜貫通ヘリックスを有しています。

  • 受容体の細胞外ドメインは11個のロイシンリッチリピートを含み、グリコシル化されている。ホルモン結合サブドメインとそれに続くシグナル特異性サブドメインの2つのサブドメインを有する。[ 6 ] ホルモン結合サブドメインは高親和性ホルモン結合を担い、ヒンジループの335番目の硫酸化チロシン（sTyr）を含むシグナル特異性サブドメインはホルモン活性に必須である。[ 7 ]
  • 膜貫通ドメインには、受容体構造を安定化させるためにジスルフィド結合を形成する、高度に保存された2つのシステイン残基が含まれています。GPCRファミリーメンバー全般には、高度に保存されたAsp-Arg-Tyrトリプレットモチーフが存在し、シグナル伝達に重要な役割を果たす可能性があります。FSHRおよびそれに近縁の糖タンパク質ホルモン受容体メンバー（LHRおよびTSHR）では、この保存されたトリプレットモチーフはGlu-Arg-Trp配列の変異体です。[ 8 ]
  • C末端ドメインは細胞内にあり、短く、リン酸化される可能性のあるセリンおよびスレオニン残基が豊富です。

リガンド結合とシグナル伝達

FSHはFSHRのLRR領域に最初に結合すると、その構造を変化させて新たなポケットを形成する。次にFSHRはヒンジループから硫酸チロシンをポケットに挿入し、7ヘリックス膜貫通ドメインを活性化する。[ 6 ]この反応は、受容体に内部結合しているGsタンパク質を活性化するシグナル伝達 につながる。FSHが結合すると、受容体の構造が変化し、Gタンパク質が機械的に活性化される。Gタンパク質は受容体から分離し、cAMPシステムを活性化する。[ 9 ] [ 10 ]

受容体分子は活性状態と不活性状態の間の構造平衡にあると考えられています。FSHが受容体に結合すると、活性受容体と不活性受容体の間の平衡が変化します。FSHおよびFSHアゴニストは活性状態を優先する方向に平衡を変化させ、FSHアンタゴニストは不活性状態を優先する方向に平衡を変化させます。

cAMP依存性タンパク質キナーゼによるリン酸化

環状AMP依存性タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼA ）は、アデニル酸シクラーゼと環状AMP（cAMP）を介して、Gsタンパク質（FSH受容体によって活性化された）からのシグナル鎖によって活性化される。 [ 9 ] [ 10 ]

これらのタンパク質キナーゼは、2つの調節ユニットと2つの触媒ユニットを持つ四量体として存在します。cAMPが調節ユニットに結合すると、触媒ユニットが遊離し、タンパク質のリン酸化を開始して生理作用を引き起こします。環状AMP調節二量体はホスホジエステラーゼによって分解され、5'AMPを放出します。細胞核 内のDNAは、環状AMP応答配列（CRE） を介してリン酸化タンパク質に結合し、遺伝子の活性化を引き起こします。[ 5 ]

このシグナルはcAMPの関与とそれに伴うリン酸化によって増幅されます。このプロセスはプロスタグランジンによって制御されます。その他の細胞調節因子としては、ホスホリパーゼ、一酸、その他の成長因子によって制御される細胞内カルシウム濃度などがあります。

FSH受容体は細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）を活性化することもできる。[ 11 ]フィードバック機構により、活性化されたこれらのキナーゼは受容体をリン酸化します。

アクション

卵巣では、FSH受容体は卵胞の発育に必要であり、顆粒膜細胞上に発現しています。[ 5 ]

男性では、FSH受容体は精子形成に重要な役割を果たすセルトリ細胞上に同定されています。[ 12 ]

FSHRは黄体期に子宮の分泌子宮内膜で発現する。 [ 13 ]

FSH受容体は、広範囲の発癌性腫瘍の血管表面に選択的に発現している。[ 14 ]

受容体制御

アップレギュレーション

アップレギュレーションとは、膜上の受容体部位の数の増加を指します。エストロゲンはFSH受容体部位をアップレギュレーションします。そして、FSHは顆粒膜細胞を刺激してエストロゲンを産生します。このエストロゲンとFSHの相乗作用により、卵巣における卵胞の成長と発育が促進されます。

脱感作

FSHRはFSHに一定期間曝露されると脱感作される。このダウンレギュレーションの重要な反応は、タンパク質キナーゼによる細胞内（または細胞質）受容体ドメインのリン酸化である。[ 15 ]このプロセスにより、Gsタンパク質がFSHRから分離される。脱感作のもう一つの方法は、cAMPシステムの制御ユニットと触媒ユニットを切り離すことである。

ダウンレギュレーション

ダウンレギュレーションとは、受容体部位数の減少を指します。これは、結合したFSH受容体部位の代謝によって達成されます。結合したFSH受容体複合体は、側方移動によって「被覆ピット」へと運ばれ、そこでこれらのユニットは濃縮され、クラスリンの骨格によって安定化されます。切り離された被覆ピットは内部に取り込まれ、リソソームによって分解されます。タンパク質が代謝される場合もあれば、受容体自体がリサイクルされる場合もあります。

変調器

FSHR に対する抗体は FSHR の活動を妨げる可能性があります。

FSH異常

卵巣過剰刺激症候群の患者の中には、FSHR遺伝子に変異があり、ゴナドトロピン刺激に対する感受性が高くなる患者もいる。 [ 16 ]

46XX性腺形成不全症の女性は、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う原発性無月経 を呈する。46XX性腺形成不全症には、FSH受容体の異常が報告されており、これが性腺機能低下症の原因と考えられている。[ 17 ]

多型はFSH受容体集団に影響を及ぼし、体外受精のためにFSH薬を投与されている不妊女性の反応を悪化させる可能性がある。[ 18 ]

FSHR遺伝子の選択的スプライシングは男性の不妊症に関与している可能性がある[ 19 ]

リガンド

卵胞刺激ホルモン(FSH) はFSHR の 作動薬です。

FSHRの小分子正アロステリックモジュレーターが開発されている。 [ 20 ]

歴史

アルフレッド・G・ギルマン とマーティン・ロッドベルは、「Gタンパク質の発見と細胞内シグナル伝達におけるこれらのタンパク質の役割」により、1994年のノーベル医学生理学賞を受賞した。 [ 21 ] [ 22 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000170820 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000032937 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b c d Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (1997年12月). 「卵胞刺激ホルモン受容体：生化学、分子生物学、生理学、病態生理学」 .内分泌レビュー. 18 (6): 739– 73. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID 9408742 . 
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