プロテアーゼ活性化受容体1

F2R
利用可能な構造 PDB オーソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 1NRN、1NRO、1NRP、1NRQ、1NRR、3BEF、3HKI、3HKJ、3LU9、3VW7​​
識別子
エイリアス	F2R、CHTR、PAR-1、PAR1、TR、凝固因子II受容体、凝固因子IIトロンビン受容体
外部ID	オミム: 187930 ; MGI : 101802 ;ホモロジーン: 1510 ;ジーンカード：F2R ; OMA : F2R - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 5番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 5q13.3 始める 76,716,126 bp [ 1 ] 終わり 76,735,770 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 13番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 13 D1|13 50.21 cM 始める 95,738,311 bp [ 2 ] 終わり 95,754,995 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 子宮内膜間質細胞 心室帯 脱落膜 神経節隆起 右肺 胆嚢 ヒップの皮膚 右冠動脈 肺の下葉 下行胸部大動脈 上位の表現 大臼歯 原腸胚 腎小体 リンパ管の内皮細胞 水晶体上皮 外頸動脈 内頸動脈 毛様体 脱落膜 結膜円蓋 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 Gタンパク質共役受容体の活性 信号伝達活性 トロンビン活性化受容体活性 Gタンパク質βサブユニット結合 タンパク質結合 Gタンパク質αサブユニット結合 シグナル伝達受容体結合 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 血小板密管状ネットワーク 後期エンドソーム ゴルジ体 シナプス後膜 膜 神経筋接合部 細胞膜 細胞膜の不可欠な構成要素 細胞外領域 細胞表面 初期エンドソーム カベオラ 生物学的プロセス ニューロンのアポトーシス過程の負の調節 コラーゲン生合成プロセスの正の調節 止血 神経筋接合部におけるシナプス特異性の確立 隔離されたカルシウムイオンの細胞質への放出 血小板緻密顆粒組織 痛みの感覚知覚の調節 トロンビン活性化受容体シグナル伝達経路 細胞移動の正の調節 細胞質カルシウムイオン濃度の正の調節 解剖学的構造の形態形成 血液凝固 細胞質への隔離されたカルシウムイオンの放出の正の調節 血小板活性化 ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 アポトーシス過程に関与するシステイン型エンドペプチダーゼ活性の正の制御 リポ多糖類に対する反応 転写の正の制御、DNAテンプレート タンパク質キナーゼC活性化Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 血液凝固の正の調節 負傷への反応 血管収縮の正の調節 細胞集団増殖の正の調節 炎症反応による創傷治癒に関与する結合組織の置換 ERK1およびERK2カスケードの正の制御 インターロイキン-1β産生の調節 I-κBキナーゼ/NF-κBシグナル伝達の正の制御 組織内の細胞数の恒常性 ホスファチジルイノシトール3キナーゼシグナル伝達の正の制御 血液凝固の調節 炎症反応 糸球体濾過の負の調節 アポトーシス過程に関与するシステイン型エンドペプチダーゼ活性の活性化 平滑筋収縮の正の調節 MAPKカスケードの正の制御 細胞集団増殖の負の調節 血流へのレニン分泌の負の調節 シグナル伝達 カルシウムイオン輸送の正の調節 Rhoタンパク質シグナル伝達の正の制御 ホスホリパーゼC活性化Gタンパク質共役シグナル伝達経路に関与する細胞質カルシウムイオン濃度の正の調節 エンドカンナビノイドによるシナプス伝達の調節 GTPase活性の正の調節 細胞間結合の維持 Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 JAK-STATを介した受容体シグナル伝達経路の正の制御 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 2149 14062 アンサンブル ENSG00000181104 ENSMUSG00000048376 ユニプロット P25116 P30558 RefSeq (mRNA) NM_001992 NM_001311313 NM_010169 RefSeq（タンパク質） NP_001298242 NP_001983 NP_034299 場所（UCSC） 5章: 76.72 – 76.74 Mb 13章: 95.74 – 95.75 Mb PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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プロテアーゼ活性化受容体 1 ( PAR1 ) は、プロテアーゼ活性化受容体 1、凝固因子 II 受容体、トロンビン受容体としても知られ、ヒトではF2R遺伝子によってコードされているタンパク質です。^{[ 5 ]} PAR1 はG タンパク質共役受容体であり、血栓反応の調節に関与する4 つのプロテアーゼ活性化受容体の 1 つです。血小板と内皮細胞で高発現している PAR1 は、凝固と炎症の相互作用を媒介する上で重要な役割を果たしており、これは炎症性肺疾患や線維性肺疾患の発症に重要です。^{[ 6 ]}また、トロンビンまたは活性化プロテイン Cとの相互作用を介して、内皮バリアの完全性の破壊と維持の両方に関与しています。^{[ 7 ]}

構造

PAR1は膜貫通型Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、その構造の多くは他のプロテアーゼ活性化受容体と共通している。^{[ 8 ] [ 9 ]}これらの特徴には、7つの膜貫通αヘリックス、4つの細胞外ループ、および3つの細胞内ループが含まれる。^{[ 9 ]} PAR1は、細胞外N末端にトロンビンが最適に結合するように配置された425個のアミノ酸残基を含む。PAR1のC末端は、細胞膜の細胞内側、細胞質側末端の一部に位置する。^{[ 8 ]}

シグナル伝達経路

この画像は、トロンビンによるPAR1の切断の概要を示しています。赤で示されたトロンビンは、PAR1の細胞外N末端の切断部位に結合します。トロンビンはArg-41とSer-42間のペプチド結合を切断し、新しいN末端に結合したリガンドを露出させます。切断されたペプチド（オレンジ色）は細胞外に放出されます。

アクティベーション

PAR1は、N末端の41アミノ酸がセリンプロテアーゼであるトロンビンによって切断されると活性化されます。 ^{[ 10 ]}トロンビンは、N末端のリジン-アスパラギン酸-プロリン-アルギニン-セリン配列によってPAR1を認識し、アルギニン41とセリン42の間のペプチド結合を切断します。トロンビンのPAR1のこの特定の切断部位への親和性は、トロンビンのエキソサイトとセリン42のC末端に位置する酸性アミノ酸残基領域との間の二次的な相互作用によってさらに促進されます。^{[ 11 ]}このタンパク質分解による切断は不可逆的であり、しばしばパルスタチンと呼ばれる遊離ペプチドは細胞外に放出されます。^{[ 10 ]}新たに明らかにされたN末端は、PAR1の細胞外ループ3と4の間の結合領域に結合する係留リガンドとして機能し、タンパク質を活性化する。この結合はタンパク質の構造変化を引き起こし、最終的にGタンパク質がPAR1の細胞内領域に結合することを可能にする。^{[ 12 ]}

シグナリング

切断されると、PAR1は細胞内ループ上の複数の部位に結合するGタンパク質を活性化することができます。例えば、PAR1はPAR4と結合してGタンパク質G _12/13に結合し、活性化します。これはRhoとRhoキナーゼを活性化します。^{[ 8 ]}この経路は、アクチン収縮による血小板の形状の急速な変化を招き、血小板の移動と顆粒の放出を引き起こします。これらはどちらも血小板凝集に必要です。 ^{[ 8 ]} _{G q}との結合も起こり、ホスホリパーゼC-βの活性化につながります。この経路は、血小板活性化に影響を与えるタンパク質キナーゼC（PKC）の刺激をもたらします。^{[ 8 ]}

さらに、PAR1とPAR4はどちらもGタンパク質qと結合して、血小板活性化のセカンドメッセンジャーとして機能するカルシウムイオンの細胞内移動を刺激します。 ^{[ 8 ]}これはまた、血小板凝集を刺激し、その結果、経路のさらに下流で血液凝固を促進するタンパク質キナーゼCを活性化します。^{[ 11 ]}

終了

PAR1の細胞質末端のリン酸化とそれに続くアレスチンへの結合により、PAR1はGタンパク質シグナル伝達から切り離される。^{[ 10 ] [ 11 ]}リン酸化を受けたPAR1はエンドソームを介して細胞内へ輸送され、ゴルジ体へと送られる。切断されたPAR1は選別され、リソソームへと輸送され、そこで分解される。^{[ 11 ]}この内部化と分解のプロセスは、受容体シグナル伝達の終結に不可欠である。^{[ 10 ]}

トロンビン応答性を回復するには、PAR1を細胞表面に補充する必要がある。細胞膜上の未切断PAR1は、細胞内C末端のチロシンモチーフにおいてAP2アダプター複合体に結合し、未活性化PAR1のエンドサイトーシスを刺激する。 ^{[ 13 ]}その後、未活性化PAR1は細胞質内のクラスリン被覆小胞に貯蔵され、最終的にタンパク質分解から保護される。これにより、未切断PAR1が常に供給され、PAR1の増殖とは独立して細胞膜に循環し、トロンビンに対する細胞感受性を回復させ、シグナル伝達経路をリセットすることができる。^{[ 14 ]}

これは、拮抗薬であるボラパクサールに結合したPAR1の構造を描いたものです。水色の構造はPAR1の7つの膜貫通αヘリックスを表しています。緑の構造は細胞外ループ、オレンジ色の構造は細胞内ループを表しています。赤い分子がボラパクサールです。C末端は図示されていません。

リガンド

アゴニスト

PAR1に対する選択的アゴニストの発見も、研究者の関心を集めているテーマである。合成SFLLRNペプチドがPAR1のアゴニストとして機能することが発見されている。SFLLRNペプチドは、活性化PAR1のN末端テザーリガンドの最初の6残基を模倣し、第二細胞外ループの同じ結合部位に結合する。^{[ 15 ]}そのため、トロンビンが存在しない場合でも、SFLLRNの結合は切断型または非切断型のPAR1からの反応を引き出すことができる。^{[ 16 ]}

敵対者

PAR1 受容体に対する選択的拮抗薬は、抗凝固剤として使用するために開発されています。

• SCH-79797
• ゾンティビティというブランド名で販売されているボラパクサールは、心臓発作や末梢動脈疾患の病歴がある患者の心臓病治療に用いられるファーストインクラスの抗血小板薬である。^{[ 17 ]}ボラパクサールは最近、 IL-1βやケモカインCXCL1、CCL2、CCL7などの炎症誘発性サイトカインのレベルを低下させることで、肺炎球菌に対する好中球炎症反応を減弱させることが示された。^{[ 18 ]}ボラパクサール分子がPAR1の細胞外ループ2と3の間の結合ポケットに結合すると、PAR1は阻害され、不活性化タンパク質構造を安定化させて活性構造への転換を防ぐ。^{[ 15 ]}

参照

• プロテアーゼ活性化受容体

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• PDBe-KBのUniProt : P25116 (プロテアーゼ活性化受容体 1)についてPDBで入手可能なすべての構造情報の概要。

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