α2アドレナリン受容体

α2 （アルファ2）アドレナリン受容体（またはアドレナリン受容体）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、G iヘテロ三量体Gタンパク質と結合しています。α2A 、α2B、α2Cアドレナリンの3つの相同サブタイプで構成されています。ヒト以外の一部の種では、4つ目のα2Dアドレナリン受容体も発現しています。[ 1 ]ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）やエピネフリン（アドレナリン）などのカテコールアミンは、中枢神経系と末梢神経系のα2アドレナリン受容体を介してシグナルを伝達します。

細胞の局在

α2Aアドレナリン受容体は、以下の中枢神経系（CNS）構造に局在している：[ 2 ]

一方、α2Bアドレナリン受容体は以下の中枢神経系構造に局在している：[ 2 ]

  • 視床
  • 海馬の錐体層
  • 小脳プルキンエ層

α2Cアドレナリン受容体は中枢神経系構造に局在している：[ 2 ]

効果

α 2アドレナリン受容体は典型的には血管接合部終末に位置し、負のフィードバックの形でノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の放出を阻害する。[ 3 ]また、皮膚細動脈や静脈にあるような特定の血管の血管平滑筋細胞 上にも存在し、より豊富な α 1アドレナリン受容体と並んで位置している。[ 3 ] α 2アドレナリン受容体は交感神経節後線維によって放出されるノルエピネフリンと副腎髄質から放出されるエピネフリン（アドレナリン）の両方に結合し、ノルエピネフリンに対してはわずかに高い親和性を示す。[ 4 ] α 1アドレナリン受容体と共通する一般的な機能もいくつかあるが、独自の特定の効果もある。 α2アドレナリン受容体作動薬（活性化薬）は麻酔によく使用され、中枢神経系（CNS）に作用して鎮静、筋弛緩、鎮痛作用を発揮します。 [ 5 ]

脳内では、α2アドレナリン受容体はシナプス前またはシナプス後に局在しますが、大多数の受容体はシナプス後に局在するようです。[ 6 ]例えば、α2Aアドレナリン受容体のサブタイプは前頭前皮質のシナプス後に存在し、そこでこれらの受容体はcAMPによるカリウムチャネルの開口を阻害することで認知機能と実行機能を強化し、前頭前野の結合と神経発火を促進します。[ 7 ] α2Aアドレナリン作動薬であるグアンファシンは現在、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの前頭前皮質認知障害の治療に使用されています。[ 8 ]

一般的な

一般的な影響は次のとおりです:

個人

α2受容体の個々の作用は次のとおりです。

シグナル伝達カスケード

阻害性Gタンパク質のαサブユニットであるG i はGタンパク質から解離し、[ 19 ]アデニリルシクラーゼと会合する。これによりアデニリルシクラーゼが不活性化され、ATPから産生されるcAMPが減少し、細胞内のcAMPが減少する。PKAはcAMPによって活性化されないため、ホスホリラーゼキナーゼなどのタンパク質はPKAによってリン酸化されない。特に、ホスホリラーゼキナーゼは、グリコーゲン分解に必要な酵素であるグリコーゲンホスホリラーゼのリン酸化と活性化を担っている。したがって、この経路では、アデニリルシクラーゼ不活性化の下流効果は、グリコーゲン分解の減少である。

消化管運動の弛緩はシナプス前抑制によって起こり、[ 16 ]伝達物質はホモトロピック効果によってさらなる放出を阻害する。

リガンド

アゴニスト

ノルエピネフリンはエピネフリンよりもα2受容体への親和性が高いため、エピネフリンの機能との関連は薄い。[ 16 ]非選択的α2作動薬には降圧薬クロニジンが含まれる。[ 16 ]これは血圧を下げ、更年期障害に伴うほてりを軽減するために使用できる。クロニジンは、単純な血圧降下薬に期待される以上の適応症にも効果的に使用されてきた。アデロールXRやメチルフェニデートなどの中枢神経刺激薬による治療の結果生じたチックを有するADHDの小児に良好な結果を示した。[ 22 ]クロニジンはオピオイド離脱症状の緩和にも役立つ。[ 23 ]クロニジンの降圧作用は当初、シナプス前α2受容体に対する作動薬としての作用によるものと考えられていた。この受容体は、自己受容体の一例であるシナプス間隙で放出されるノルエピネフリンの量のダウンレギュレーターとして作用する。しかし、現在ではクロニジンはα2受容体よりもイミダゾリン受容体に非常に高い親和性で結合することがわかっており、これが高血圧症以外の分野にも応用されている理由である。イミダゾリン受容体は孤立束核と延髄中心外側部に生じる。クロニジンは現在、この中枢メカニズムを介して血圧を低下させると考えられている。その他の非選択的作動薬には、デクスメデトミジン、ロフェキシジン（別の降圧薬）、TDIQ（部分作動薬）、チザニジン（けいれん、こむら返り）およびキシラジンがある。キシラジンは獣医学に使用されます。

欧州連合では、デクスメデトミジンは2012年8月10日に欧州医薬品庁（EMA）からデクスドールのブランド名で販売承認を取得しました。[ 24 ]人工呼吸器を必要とする患者のICUでの鎮静に適応があります。

非ヒト種では、これは麻痺薬および麻酔薬であり、α 2拮抗薬であるヨヒンビンによって逆転することから、α 2アドレナリン受容体によっても媒介されていると推定されます。

α 2A選択的作動薬には、グアンファシン（降圧剤）やブリモニジン（UK 14,304）などがあります。

( R )-3-ニトロビフェニリンはα2C選択的作動薬であると同時に、α2Aおよびα2Bサブタイプに対する弱い拮抗薬でもある。[ 25 ] [ 26 ]

敵対者

非選択的α遮断薬には、A-80426、アチパメゾール、フェノキシベンザミン、エファロキサン、イダゾキサン[ 16 ]（実験的）、[ 29 ]およびSB-269,970が含まれる。

ヨヒンビン[ 16 ]は、勃起不全の治療薬として研究されてきた 比較的選択的なα2遮断薬である。

四環系抗うつ薬のミルタザピンとミアンセリンも強力な α 拮抗薬であり、ミルタザピンはミアンセリン (約 17 倍) よりも α 2サブタイプに対して選択性が高い(α 1より約 30 倍選択性が高い)。

α 2A選択的遮断薬には、BRL-44408および RX-821,002 があります。

α 2B選択的遮断薬にはARC-239やイミロキサンなどがある。

α 2C選択的遮断薬には JP-1302 やスピロキサトリンなどがあり、後者はセロトニン5-HT 1A拮抗薬でもあります。

結合親和性（Ki nM）といくつかのα2リガンドの臨床データ[ 30 ]
薬α 1Aα 1Bα 1Dα 2Aα 2Bα 2C適応症投与経路バイオアベイラビリティ消失半減期代謝酵素タンパク質結合
アゴニスト
クロニジン316.23316.23125.8942.92106.31233.1高血圧、ADHD、鎮痛、鎮静経口、硬膜外、経皮75～85% (IR)、89% (XR)12～16時間CYP2D620～40%
デクスメデトミジン199.53316.2379.236.1318.4637.72処置およびICU鎮静IV100%6分94%
グアンファシン???71.811200.22505.2高血圧、ADHDオーラル80～100% (IR)、58% (XR)17時間（IR）、18時間（XR）CYP3A470%
キシラジン???5754.43467.4>10000獣医鎮静?????
キシロメタゾリン???15.141047.13128.8鼻づまり鼻腔内????
敵対者
アセナピン1.2??1.20.321.2統合失調症、双極性障害舌下35%24時間CYP1A2とUGT1A495%
クロザピン1.627?37256治療抵抗性統合失調症オーラル50～60%12時間CYP1A2、CYP3A4、CYP2D697%
ミアンセリン74??4.8273.8うつオーラル20%21～61時間CYP3A495%
ミルタザピン500??20?18うつオーラル50%20～40時間CYP1A2、CYP2D6、CYP3A485%

参照

参考文献

  1. ^ Ruuskanen JO, Xhaard H, Marjamäki A, Salaneck E, Salminen T, Yan YL, et al. (2004年1月). 「ゼブラフィッシュにおける5つの受容体遺伝子のクローニングとマッピングによる重複した第4α2アドレナリン受容体サブタイプの同定」 . Molecular Biology and Evolution . 21 (1): 14– 28. doi : 10.1093/molbev/msg224 . PMID  12949138 .
  2. ^ a b c d Saunders C, Limbird LE (1999年11月). 「細胞および組織におけるα2アドレナリン受容体サブタイプの局在と輸送」.薬理学と治療. 84 (2): 193– 205. doi : 10.1016/S0163-7258(99)00032-7 . PMID 10596906 . 
  3. ^ a b c Levick JR (2000). 「第14.1章 交感神経血管収縮神経」.心血管生理学入門（第3版）. アーノルド出版社.
  4. ^ Boron WF (2012).医学生理学：細胞・分子アプローチ. p. 360.
  5. ^ a b c Khan ZP, Ferguson CN, Jones RM (1999年2月). 「α2受容体作動薬およびイミダゾリン受容体作動薬。その薬理学および治療的役割」 .麻酔. 54 (2): 146– 165. doi : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . PMID 10215710 . 
  6. ^ U'Prichard DC, Bechtel WD, Rouot BM, Snyder SH (1979年7月). 「ラット脳における複数のα-ノルアドレナリン受容体結合部位：6-ヒドロキシドーパミンの効果」.分子薬理学. 16 (1): 47– 60. PMID 39248 . 
  7. ^ Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, Shu Y, Simen A, Duque A, et al. (2007年4月). 「α2Aアドレナリン受容体は前頭皮質におけるcAMP-HCNチャネルシグナル伝達を阻害することでワーキングメモリネットワークを強化する」 . Cell . 129 (2): 397– 410. doi : 10.1016/j.cell.2007.03.015 . PMID 17448997 . 
  8. ^ Arnsten AF (2020年12月). 「前頭前皮質障害の治療におけるグアンファシンの作用機序：種を超えた応用」 . Neurobiology of Learning and Memory . 176 107327. doi : 10.1016/j.nlm.2020.107327 . PMC 7567669. PMID 33075480 .  
  9. ^ Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (2001). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapys (第10版). ニューヨーク: McGraw-Hill. p. 140. ISBN 978-0-07-135469-1。
  10. ^ Woodman OL, Vatner SF (1987年8月). 「意識のあるイヌにおけるα1およびα2アドレナリン受容体を介した冠動脈収縮」. The American Journal of Physiology . 253 (2 Pt 2): H388– H393. doi : 10.1152/ajpheart.1987.253.2.H388 . PMID 2887122 . 
  11. ^ Sun D, Huang A, Mital S, Kichuk MR, Marboe CC, Addonizio LJ, et al. (2002年7月). 「ノルエピネフリンはβ2受容体を介したヒト単離冠動脈拡張を引き起こす」 . Circulation . 106 (5): 550– 555. doi : 10.1161/01.CIR.0000023896.70583.9F . PMID 12147535 . 
  12. ^ a b Katzung B, Masters S, Trevor A. 「第9章 アドレナリン受容体作動薬と交感神経刺激薬」『基礎薬理学と臨床薬理学』（第11版）マグロウヒルISBN 978-0-07-160405-5。
  13. ^ Elliott J (1997年8月). 「馬の指静脈におけるαアドレナリン受容体：血管収縮を媒介するα1受容体とα2受容体の両方の存在を示す証拠」. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics . 20 (4): 308– 317. doi : 10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x . PMID 9280371 . 
  14. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987年8月). 「ラットにおける開腹手術後の腸管運動障害におけるα1およびα2アドレナリン受容体の関与」 . Gut . 28 (8): 955–959 . doi : 10.1136/ gut.28.8.955 . PMC 1433140. PMID 2889649 .  
  15. ^ a b Arnsten AF (2007年7月26日). 「ADHD治療におけるアルファ2作動薬」 . Medscape Psychiatry . WebMD . 2013年11月13日閲覧。
  16. ^ a b c d e f g Rang HP (2003).薬理学. エディンバラ: チャーチル・リビングストン. ISBN 978-0-443-07145-4。163ページ
  17. ^ Wright EE, Simpson ER (1981年11月). 「αアドレナリン作動薬によるヒト脂肪細胞におけるβアドレナリン作動薬の脂肪分解作用の阻害」 . Journal of Lipid Research . 22 (8): 1265– 1270. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37319-3 . PMID 6119348 . 
  18. ^ a b Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). 「表20:2」. Neuroscience (第3版). Sinauer, Sunderland, Mass. ISBN 978-0-87893-725-7。
  19. ^ Qin K, Sethi PR, Lambert NA (2008年8月). 「不活性Gタンパク質共役受容体およびGタンパク質を含む複合体の存在量と安定性」 . FASEB Journal . 22 (8): 2920– 2927. doi : 10.1096/fj.08-105775 . PMC 2493464. PMID 18434433 .  
  20. ^ a b Haenisch B, Walstab J, Herberhold S, Bootz F, Tschaikin M, Ramseger R, et al. (2010年12月). 「オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンのαアドレナリン受容体作動薬活性」. Fundamental & Clinical Pharmacology . 24 (6): 729– 739. doi : 10.1111/ j.1472-8206.2009.00805.x . PMID 20030735. S2CID 25064699 .  
  21. ^ Young R (2007). 「TDIQ (5,6,7,8-テトラヒドロ-1,3-ジオキソロ[4,5-g]イソキノリン): 発見、薬理作用、そして治療の可能性」 . CNS Drug Reviews . 13 (4): 405– 422. doi : 10.1111/j.1527-3458.2007.00022.x . PMC 6494129. PMID 18078426 .  
  22. ^国立神経疾患・脳卒中研究所 (2002)「メチルフェニデートとクロニジンはADHDとチック症の子供に効果がある」
  23. ^ 「クロニジン経口使用」 Web MD。
  24. ^ 「EPAR一般向け概要：デキソドミトール」（PDF） www.ema.europa.eu/ema/欧州医薬品庁2017年7月22日閲覧。
  25. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F, et al. (2007年8月). 「α2アドレナリン受容体プロファイルの調節．3.1 (R)-(+)-m-ニトロビフェニリン，新規かつ効率的でα2Cサブタイプ選択的な作動薬」. Journal of Medicinal Chemistry . 50 (16): 3964– 3968. doi : 10.1021/jm061487a . PMID 17630725 . 
  26. ^ Del Bello F, Mattioli L, Ghelfi F, Giannella M, Piergentili A, Quaglia W, et al. (2010年11月). 「モルヒネ耐性および依存の予防と対照のための効果的なアドレナリンα(2C)作動薬／α(2A)拮抗薬の組み合わせ」. Journal of Medicinal Chemistry . 53 (21): 7825– 7835. doi : 10.1021/jm100977d . PMID 20925410 . 
  27. ^ Millan MJ, Cussac D, Milligan G, Carr C, Audinot V, Gobert A, et al. (2001年6月). 「抗パーキンソン病薬ピリベジルは、天然、ラット、およびクローン化ヒトα(2)アドレナリン受容体に拮抗作用を示す：細胞および機能的特性評価」 . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 297 (3): 876– 887. PMID 11356907. 2019年12月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年8月21日閲覧。 
  28. ^ Gobert A, Di Cara B, Cistarelli L, Millan MJ (2003年4月). 「ピリベジルはα2Aアドレナリン受容体を遮断することで自由行動中のラットの前頭皮質および海馬からのアセチルコリン放出を促進する：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤非存在下でのタリペキソールおよびキネロランとの透析比較」. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 305 (1): 338– 346. doi : 10.1124 / jpet.102.046383 . PMID 12649387. S2CID 29234876 .  
  29. ^ "online-medical-dictionary.org" . 2007年8月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年12月26日閲覧。
  30. ^ Roth BL , Driscol J (2011年1月12日). 「PDSP Kiデータベース」 .向精神薬スクリーニングプログラム (PDSP) . ノースカロライナ大学チャペルヒル校および米国国立精神衛生研究所. 2013年11月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2013年11月27日閲覧。
「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Alpha-2_adrenergic_receptor&oldid=1335950752」より取得