IKZF2

IKZF2
識別子
エイリアスIKZF2、ANF1A2、HELIOS、ZNF1A2、ZNFN1A2、IKAROSファミリージンクフィンガー2
外部IDオミム：606234; MGI : 1342541;ホモロジーン: 22659;ジーンカード：IKZF2; OMA :IKZF2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

22807

22779

アンサンブル

ENSG00000030419

ENSMUSG00000025997

ユニプロット

Q9UKS7

P81183

RefSeq (mRNA)

NM_011770

RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）2章: 213 – 213.15 MB1章: 69.57 – 69.73 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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ジンクフィンガータンパク質ヘリオスは、ヒトではIKZF2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]このタンパク質は、転写因子のイカロスファミリーのメンバーである。[8]

この遺伝子は、Ikarosファミリーのジンクフィンガータンパク質のメンバーをコードしています。この転写因子ファミリーは、Ikaros ( Ikzf1 )、Helios (Ikzf2)、Aiolos ( Ikzf3 )、Eos ( Ikzf4 )、Pegasus (Ikzf5)の5つのメンバーで構成されています。Ikarosファミリーのメンバーは造血の発達に関与しており、その関与の程度はメンバーによって異なりますが、Ikarosは全ての造血細胞で発現しています。[8]このタンパク質は、他のIkarosファミリーメンバーとホモまたはヘテロ二量体を形成します。この遺伝子には、 異なるアイソフォームをコードする複数の転写バリアントが見つかっていますが、一部のバリアントの生物学的意義は未だ解明されていません。[7]

これらの因子が欠損または変化すると、リンパ球は分化不全に陥ります。イカロスファミリーのメンバーは互いに相互作用するため、ある転写因子が欠損しても、他の転写因子がそれを代替する可能性があります。そのため、各転写因子の正確な機能を評価することは非常に困難です。[9]

構造

イカロスファミリーのメンバーは、ペガサスを除いて4つのN末端 ジンクフィンガードメインを持つことが特徴である。ペガサスは3つしか持たない。これらはDNA結合とDNA-タンパク質相互作用の安定化に重要なドメインである。また、イカロスファミリーのメンバーはC末端 ジンクフィンガードメインも持ち、他のタンパク質との相互作用、および他のファミリーメンバーとのヘテロ二量体形成またはホモ二量体形成の場として機能する。[9]

関数

転写因子として

HeliosはTregにおけるIL-2の発現を抑制すると言われている。この機能は、Ikarosファミリー転写因子の別のメンバーであるEosでも確認されており、両者の機能が重複していることを示唆している。HeliosはFoxp3と相互作用してIL2の発現を低下させる。両者は複合体を形成し、IL2遺伝子座に結合して抑制性のエピジェネティック修飾、すなわちヒストンH3のアセチル化の低下を引き起こす。[10] Heliosの欠損は、IL2プロモーターへのFoxp3の結合を減少させ、 IL-2の抑制を緩和する。[9]

ヘリオスはIL-2の正のフィードバックループの一部であると考えられており、IL-2Rα - STAT5経路に正の影響を与える。[11] [12] IL-2はヘリオスの発現を維持する。IL -2はヘリオスの発現に正の影響を与える唯一の因子ではないと考えられる。[11]

腫瘍抑制剤として

ヘリオスは腫瘍抑制因子としても機能すると言われている。ヘリオスのこのような役割は、成人T細胞悪性腫瘍において、4つのN末端 ジンクフィンガーのうち3つを欠損した優性負性アイソフォームが発見された際に観察された。実際、このヘリオスアイソフォームの強制発現は、マウスモデルにおいてT細胞リンパ腫の発症につながった。しかし、野生型ヘリオスをB細胞で異所発現させると、リンパ腫も発症する。これは、ヘリオスが自然に発現する細胞においてのみ腫瘍抑制因子として作用し、他の細胞で発現するとむしろ腫瘍形成能を示すことを示唆している。[8]

ヘリオス欠損型Treg細胞はIFN-γおよびTNF-αを産生する能力を有するため、抗腫瘍反応に有用であると考えられる。このようなTreg細胞は抑制機能を維持せずに腫瘍に浸潤し、その後IFN-γおよびTNF-αを産生することで、腫瘍の増殖を遅らせるのに役立つ可能性がある。さらに、腫瘍ではTreg細胞の抑制性表現型の喪失が観察されたが、脾臓Tregでは見られなかったため、これは潜在的に大きな臨床的意義を有する可能性がある。これらの知見に基づくと、ヘリオスは抗腫瘍療法における強力なツールと考えられる。しかし、そのような結論を出すには時期尚早であり、データは有望に見えるものの、この分野ではさらなる研究を行う必要がある。[11]

免疫細胞では

ヘリオスは多くの成熟Tリンパ球集団で発現しているが、制御性T細胞（Treg）集団での発現が最もよく知られている。[9]

Tregs

Treg細胞は、他の免疫細胞のエフェクター機能を抑制できるT細胞集団である。[13] Treg細胞は、胸腺由来Treg細胞（tTreg）と末梢誘導Treg細胞（pTreg）の2つの主要なサブセットに分けられる。TTregは、自己抗原を認識するTリンパ球から胸腺で発生する細胞のサブセットである。一方、pTregは、 CD4陽性Foxp3陰性細胞から末梢で誘導され、その後抑制機能を獲得するリンパ球である。どちらのTreg細胞サブセットもFoxp3陽性である。[8]

Heliosは、マウスおよびヒトのTreg細胞の70～80%でのみ発現しています。HeliosがすべてのTregで発現しているわけではないという事実は、過去には、Heliosは実際にはpTregではなくtTreg（胸腺から発生するTreg）でのみ認められるという観察によって説明されていました。この考えは、初期のFoxp3陽性 胸腺細胞でのみHeliosの発現が認められたこと、あるいは末梢のTregでは最初の数日間でHeliosの発現が認められなかったという実験データによって裏付けられていました。さらに、 in vitroで誘導性Treg（iTreg）を生成する実験では、細胞内でHeliosの発現は認められませんでした。そのため、HeliosはtTregのマーカーと考えられていました。[8]

最近、HeliosをtTregs特異的マーカーとする考え方は議論を呼んでいる。最近の研究では、iTregsでさえHelios転写因子を発現できることが示唆されている。そのため、HeliosがtTregsのマーカーとして使用できるかどうかは不明である。[8] [13]

現在のデータは、HeliosがtTregとpTregを区別するための特異的マーカーではなく、Tregの安定性のマーカーであることを示唆している。 [11]

ヘリオスは胸腺におけるT細胞の初期発達には必須ではないが、その後のTregの抑制機能には重要であることが発見された。この結論は、マウスモデルにおいてT細胞におけるヘリオスの喪失がT細胞の発達や免疫系の恒常性に何ら影響を与えなかったことから導かれた。しかし、 Treg機能の欠陥に起因する自己免疫の発症を伴う、 T細胞後期における免疫制御の欠陥につながった。 [11]

Heliosを欠くTregはFoxp3の発現が低く、STAT5の活性化も低い。Helios欠損Tregは、通常この細胞型では産生されないエフェクターサイトカイン、すなわちインターロイキン17（IL-17）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）も産生すると思われる。[10]したがって、これはHeliosがTreg細胞のアイデンティティーとサイトカインプロファイルの安定性に重要であることを示唆している。これまでのところ、HeliosがTregの安定性を維持するメカニズムや、TregにおけるHelios自身の発現については十分な知識が得られていないことを言及しておくことが重要である。したがって、これらの発見の背後にあるメカニズムを解明する必要がある。[11]

他の免疫細胞では

CD4+ Tregに加え、HeliosはマウスNK細胞にも発現しています。この免疫細胞サブセットでは、Heliosは発生初期に発現し、その後ダウンレギュレーションされます。[8]

HeliosはCD8+ 制御性T細胞にも発現しており、 CD4+ 制御性T細胞と同様に抑制機能を維持している。[12]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000030419 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000025997 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Hahm K, Cobb BS, McCarty AS, Brown KE, Klug CA, Lee R, et al. (1998年3月). 「HeliosはT細胞限定のIkarosファミリーメンバーであり、セントロメアヘテロクロマチンでIkarosと定量的に会合する」. Genes & Development . 12 (6): 782– 796. doi :10.1101/gad.12.6.782. PMC 316626. PMID 9512513  . 
  6. ^ Kelley CM, Ikeda T, Koipally J, Avitahl N, Wu L, Georgopoulos K, Morgan BA (1998年4月). 「Helios, a novel dimerization partner of Ikaros expressed in the early hematopoietic progenitors. Current Biology . 8 (9): 508– 515. Bibcode :1998CBio....8..508K. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70202-7 . PMID  9560339.
  7. ^ ab 「Entrez Gene: IKZF2 IKAROS ファミリー ジンクフィンガー 2 (Helios)」。
  8. ^ abcdefg Thornton AM, Shevach EM (2019年11月). 「ヘリオス：依然として雲の向こう側」.免疫学. 158 (3): 161– 170. doi :10.1111/imm.13115. PMC 6797934. PMID  31517385 . 
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  10. ^ ab Powell MD, Read KA, Sreekumar BK, Oestreich KJ (2019-06-06). 「Ikarosジンクフィンガー転写因子：サイトカインシグナル伝達経路とCD4+ Tヘルパー細胞分化の制御因子」. Frontiers in Immunology . 10 1299. doi : 10.3389/fimmu.2019.01299 . PMC 6563078. PMID 31244845  . 
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さらに読む

  • Rebollo A, Schmitt C (2003年6月). 「イカロス、アイオロス、ヘリオス：転写制御因子とリンパ系悪性腫瘍」.免疫学および細胞生物学. 81 (3): 171– 175. doi :10.1046/j.1440-1711.2003.01159.x. PMID  12752680. S2CID  43733744.
  • Sridharan R, Smale ST (2007年10月). 「未熟胸腺細胞におけるIkarosとHeliosのNuRD複合体との主な相互作用」. The Journal of Biological Chemistry . 282 (41): 30227– 30238. doi : 10.1074/jbc.M702541200 . PMID  17681952.
  • 田林 剛志、石丸 文雄、高田 正之、片岡 郁、中瀬 健、小塚 剛志、谷本 正治 (2007年2月). 「T細胞悪性腫瘍患者において過剰発現するHeliosのショートアイソフォームの特性解析」. Cancer Science . 98 (2): 182– 188. doi :10.1111/j.1349-7006.2006.00372.x. PMC 11159431.  PMID 17297655.  S2CID 9787574  .
  • Sun L, Kerawalla H, Wu X, Lehnert MS, Uckun FM (2002年4月). 「ヒト白血病細胞における特異的ヘリオスアイソフォームの発現」.白血病・リンパ腫. 43 (4): 841– 849. doi :10.1080/10428190290016980. PMID  12153174. S2CID  8170745.
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  • 中瀬 和人、石丸 文人、藤井 和也、田林 哲也、小塚 哲也、瀬崎 直也、他(2002 年 4 月)。 「T細胞急性リンパ芽球性白血病患者におけるヘリオスの新規の短いアイソフォームの過剰発現」。実験的血液学。30 (4): 313–317。土井: 10.1016/S0301-472X(01)00796-2。PMID  11937265。
  • Perdomo J, Holmes M, Chong B, Crossley M (2000年12月). 「Eosとpegasus、異なるDNA結合活性を持つIkarosファミリータンパク質の2つのメンバー」. The Journal of Biological Chemistry . 275 (49): 38347– 38354. doi : 10.1074/jbc.M005457200 . PMID  10978333.
  • 細川雄一、前田雄一、瀬戸正之（1999年10月）. 「ヒトヘリオス、イカロス関連ジンクフィンガーDNA結合タンパク質：cDNAクローニングと組織発現パターン」.免疫遺伝学. 50 ( 1-2 ): 106-108 . doi :10.1007/s002510050696. PMID  10541817. S2CID  39219337.

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