GLIS1

GLIS1
識別子
エイリアスGLIS1、GLISファミリージンクフィンガー1
外部IDオミム：610378; MGI : 2386723;ホモロジーン: 77390;ジーンカード：GLIS1; OMA :GLIS1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

148979

230587

アンサンブル

ENSG00000174332

ENSMUSG00000034762

ユニプロット

Q8NBF1

Q8K1M4

RefSeq (mRNA)

NM_147193
NM_001367484
NM_001390836
NM_001390837
NM_001390838

NM_147221

RefSeq（タンパク質）

NP_671726
NP_001354413

NP_671754

場所（UCSC）1章: 53.51 – 53.74 Mb4号線: 107.29 – 107.49 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

Glis1 （Glis Family Zinc Finger 1）は、染色体1p32.3に位置する同名のKrüppel様タンパク質をコードする遺伝子です。[5] [6]この遺伝子は、未受精卵および1細胞期の胚に多く存在し[7] 、体細胞をiPS細胞としても知られる人工多能性幹細胞に直接再プログラム化するために使用できます。 [7] Glis1は非常に雑多な転写因子であり、多数の遺伝子の発現を正または負に制御します。生物において、Glis1は直接的に重要な機能を持たないようです。Glis1 遺伝子を除去したマウスの表現型には目立った変化はありません。[8]

構造

DNAと複合体を形成したGli1のジンクフィンガードメイン。Gli1の3番目、4番目、5番目のジンクフィンガーはGlis1のジンクフィンガードメインと80%以上の相同性を示し、4番目と5番目のジンクフィンガーはDNAと最も密接に相互作用する。[6] [9]

Glis1は789個のアミノ酸からなる84.3 kDa のプロリンに富むタンパク質です。 [6] Glis1の結晶構造はまだ決定されていませんが、アミノ酸配列の多くの部分で構造が解明されている他のタンパク質と相同性があります。

ジンクフィンガードメイン

Glis1 は、5 つの直列した Cys 2 His 2ジンクフィンガーモチーフ (亜鉛原子が 2 つのシステインと 2 つのヒスチジン残基によって配位されていることを意味する)を含むジンクフィンガードメインを使用して、標的DNA配列と相互作用して遺伝子の転写を制御します。このドメインは、二重らせんに沿った主溝に沿って DNA と配列特異的に相互作用します。コンセンサス配列はGACCACCCAC です。[ 6]個々のジンクフィンガーモチーフは、アミノ酸配列 (T/S)GEKP(Y/F)Xによって互いに分離されています。[6] ここで、X は任意のアミノ酸、(A/B) は A または B のいずれかです。このドメインは、Gli1 にあるジンクフィンガードメインと相同であるため、同じように DNAと相互作用すると考えられています。[6 [9] [10] 2番目と3番目のフィンガーはほとんど接触せず、1番目のフィンガーはDNAに全く接触しません。[10]しかし、1番目のフィンガーは2番目のジンクフィンガーと多数のタンパク質間相互作用を形成します。[9] [10]

テルミニ

Glis1はC末端に活性化ドメイン、 N末端に抑制ドメインを有する。抑制ドメインは活性化ドメインよりもはるかに強力であるため、転写は弱い。Glis1の活性化ドメインは、CaMキナーゼIVの存在下で4倍強力になる。これはコアクチベーターによるものと考えられる。また、このタンパク質のN末端側にはプロリンに富む領域も存在する。このタンパク質の末端構造は非常に特殊であり、他のタンパク質との強い配列類似性は見られない。[6]

細胞の再プログラミングにおける使用

Glis1は、体細胞を人工多能性幹細胞に再プログラム化する際に使用される4つの因子の1つとして使用できます。[7] 3つの転写因子Oct3/4、Sox2、Klf4は再プログラム化に不可欠ですが、単独では非常に効率が悪く、因子で処理した細胞の約0.005%しか完全に再プログラム化されません。[11] Glis1をこれらの3つの因子とともに導入すると、再プログラム化の効率が大幅に向上し、完全に再プログラム化された細胞がより多く生成されます。転写因子c-Mycも4番目の因子として使用でき、体細胞からiPS細胞への変換に関する研究で2012年のノーベル生理学・医学賞を受賞した山中伸弥氏が使用した最初の4番目の因子でした。 [12] [13] [14]山中氏の研究は、幹細胞をめぐる論争を回避する方法を提供します。[14]

機構

体細胞は、特定の機能を果たすために完全に分化することがほとんどであり、そのため、その機能を果たすために必要な遺伝子のみが発現します。つまり、他の種類の細胞への分化に必要な遺伝子はクロマチン構造内にパッケージ化されており、発現されません。[15]

Glis1は、複数のプロリプログラミング経路を促進することで細胞を再プログラムします。[7]これらの経路は、転写因子N-Myc、Mycl1、c-Myc、Nanog、ESRRB、FOXA2、GATA4、NKX2-5、およびリプログラミングに使用される他の3つの因子の上方制御によって活性化されます。[7] Glis1はまた、 let-7マイクロRNA前駆体に結合するタンパク質LIN28の発現を上方制御し、活性let-7の生成を阻害します。Let-7マイクロRNAは、 RNA干渉を介してプロリプログラミング遺伝子の発現を低下させます。[16] [17] Glis1はまた、他の3つのリプログラミング因子と直接結合することができ、それらの機能を助ける可能性があります。[7]

遺伝子発現における様々な変化の結果として、アクセスが非常に困難なヘテロクロマチンが、転写タンパク質やRNAポリメラーゼなどの酵素によって容易にアクセスできるユークロマチンに変換されます。[18]再プログラミング中、DNAをパッケージ化するために使用される複合体であるヌクレオソームを構成するヒストンは、通常、脱メチル化およびアセチル化され、ヒストンのN末端のリジン残基の正電荷を中和することによってDNAを「アンパッケージ」します。 [18]

c-mycに対する利点

Glis1 は、細胞の再プログラミングにおいて c-myc に比べて非常に重要な利点を数多く備えています。

  • がんリスクなし： c-mycはリプログラミングの効率を高めるものの、その大きな欠点はプロトオンコゲンであるため、c-mycを用いて作製されたiPS細胞はがん化する可能性が非常に高いことです。これは、iPS細胞を医療に応用する上で大きな障壁となっています。[19] Glis1を細胞リプログラミングに用いる場合、がん発生のリスクは増加しません。[7]
  • 「不良」コロニーの減少： c-mycは再プログラムされた細胞の増殖を促進する一方で、適切に再プログラムされていない「不良」細胞の増殖も促進します。これらの細胞は、処理された細胞のシャーレ内の細胞の大部分を占めています。Glis1は、再プログラムが完全に行われていない細胞の増殖を積極的に抑制するため、適切に再プログラムされた細胞の選択と回収の労力を軽減します。[7] [19]これは、これらの「不良」細胞の多くがGlis1を発現しているものの、4つの再プログラム因子すべてを発現しているわけではないためと考えられます。Glis1が単独で発現した場合、増殖は抑制されます。[7]
  • より効率的なリプログラミング： Glis1の使用は、c-mycよりも完全にリプログラミングされたiPS細胞を生成することが報告されている。これは、リプログラミングの非効率性を考慮すると重要な特性である。[7]

デメリット

  • 増殖阻害：リプログラミング後にGlis1の発現を抑制しないと、細胞増殖が阻害され、最終的にはリプログラミングされた細胞の死につながります。そのため、Glis1の発現を注意深く制御する必要があります。[20]これは、胚が分裂を開始した後にGlis1の発現がオフになる理由を説明しています。[7] [20]

病気における役割

Glis1 は数多くの疾患や障害に関与していると考えられています。

乾癬

Glis1は、慢性的な皮膚の炎症を引き起こす疾患である乾癬[ 21]で大幅にアップレギュレーションされていることが示されている。通常、Glis1は皮膚では全く発現していない。しかし、炎症時には、炎症への反応として、4層のうち下から2番目の層である皮膚の有棘層で発現する。これは細胞が核を持つ最後の層であり、したがって遺伝子発現が起こる最後の層である。この疾患におけるGlis1の役割は、増殖を抑制しアポトーシスも促進するIGFBP2などの複数の分化促進遺伝子の発現を増加させることによって、皮膚の細胞分化を促進することであると考えられている[22]。また、ノッチシグナル伝達経路のノッチのリガンドであるJagged1 [23]とwntシグナル伝達経路の受容体であるFrizzled10 [24]の発現を減少させる。

晩発性パーキンソン病

Glis1遺伝子の特定のアレルは、遺伝子のDNA配列における一塩基の変異である一塩基多型によって存在し、神経変性疾患であるパー​​キンソン病の危険因子として関与していることが示唆されている。このアレルは、高齢期に発症する晩発型パーキンソン病と関連している。この関連性の理由はまだ解明されていない。[25]

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000174332 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000034762 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ 「Entrez Gene: GLIS ファミリー ジンクフィンガー 1」。
  6. ^ abcdefg Kim YS, Lewandoski M, Perantoni AO, Kurebayashi S, Nakanishi G, Jetten AM (2002年8月). 「転写活性化および抑制機能を有する新規Gli関連Kruppel様ジンクフィンガータンパク質、Glis1の同定」. J. Biol. Chem . 277 (34): 30901–13 . doi : 10.1074/jbc.M203563200 . PMID  12042312.
  7. ^ abcdefghijk 前川 M、山口 K、中村 T、渋川 R、小田中 I、市坂 T、川村 Y、望月 H、五島 N、山中 S (2011 年 6 月)。 「体細胞の直接的な再プログラミングは母体転写因子Glis1によって促進される」。自然。474 (7350): 225–9 .土井:10.1038/nature10106。hdl : 2433/141930。PMID  21654807。S2CID 4428172  。* Tiu G (2011年6月9日)「幹細胞のパイオニア、山中教授がiPS細胞作製のための新因子Glis1を発見」AsianScientist誌の一般向け要約。
  8. ^ Kang HS, ZeRuth G, Lichti-Kaiser K, Vasanth S, Yin Z, Kim YS, Jetten AM (2010年11月). 「Gli類似（Glis）Krüppel様ジンクフィンガータンパク質：その生理学的機能と新生児糖尿病および嚢胞性腎疾患における重要な役割に関する知見」Histol. Histopathol . 25 (11): 1481–96 . PMC 2996882. PMID  20865670 . 
  9. ^ abc Pavletich NP, Pabo CO (1993年9月). 「5フィンガーGLI-DNA複合体の結晶構造：ジンクフィンガーの新たな展望」. Science . 261 (5129): 1701–7 . Bibcode :1993Sci...261.1701P. doi :10.1126/science.8378770. PMID  8378770.
  10. ^ abc Klug A, Schwabe JW (1995年5月). 「タンパク質モチーフ5. 亜鉛フィンガー」. FASEB J. 9 ( 8): 597– 604. doi : 10.1096/fasebj.9.8.7768350 . PMID  7768350. S2CID  24135293.
  11. ^ 中川 正之、小柳 正之、田辺 健、高橋 健、一坂 剛、青井 剛、沖田 健、望月 雄一、滝沢 暢、山中 誠 (2008年1月). 「マウスおよびヒト線維芽細胞からのMyc非依存型人工多能性幹細胞の樹立」Nat. Biotechnol . 26 (1): 101–6 . doi :10.1038/nbt1374. PMID  18059259. S2CID  1705950.
  12. ^ 高橋 功、山中 聡 (2006年8月). 「マウス胎児および成体線維芽細胞培養からの多能性幹細胞の誘導」. Cell . 126 (4): 663–76 . doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID :  16904174. S2CID  : 1565219.
  13. ^ 高橋 功、田辺 功、大貫 正治、成田 正治、一坂 剛、友田 功、山中 誠 (2007年11月). 「特定の因子による成人ヒト線維芽細胞からの多能性幹細胞の誘導」. Cell . 131 (5): 861–72 . doi :10.1016/j.cell.2007.11.019. hdl : 2433/49782 . PMID  18035408. S2CID  8531539.
  14. ^ ab 「2012年ノーベル生理学・医学賞 プレスリリース」Nobel Media AB、2012年10月8日。
  15. ^ Ralston A, Shaw K (2008). 「遺伝子発現は細胞分化を制御する」. Nature Education . 1 (1).
  16. ^ Boyerinas B, Park SM, Hau A, Murmann AE, Peter ME (2010年3月). 「細胞分化と癌におけるlet-7の役割」. Endocr. Relat. Cancer . 17 (1): F19–36. doi : 10.1677/ERC-09-0184 . PMID  19779035.
  17. ^ Ali PS, Ghoshdastider U, Hoffmann J, Brutschy B, Filipek S (2012). 「ヒトLin28Bによるlet-7g miRNA前駆体の認識」. FEBS Letters . 586 (22): 3986–90 . Bibcode :2012FEBSL.586.3986S. doi : 10.1016/j.febslet.2012.09.034 . PMID  23063642. S2CID  28899778.
  18. ^ ab Luger K, Dechassa ML, Tremethick DJ (2012年7月). 「ヌクレオソームとクロマチン構造に関する新たな知見：秩序だった状態か、それとも無秩序な状態か？」Nat. Rev. Mol. Cell Biol . 13 (7): 436– 47. doi :10.1038/nrm3382. PMC 3408961. PMID 22722606  . 
  19. ^ ab Okita K, Ichisaka T, Yamanaka S (2007年7月). 「生殖系列誘導性多能性幹細胞の作製」. Nature 448 ( 7151): 313–7 . Bibcode :2007Natur.448..313O. doi :10.1038/nature05934. PMID  17554338. S2CID  459050.
  20. ^ ab Mochiduki Y, Okita K (2012年6月). 「基礎研究および臨床応用のためのiPS細胞作製法」. Biotechnol J. 7 ( 6): 789–97 . doi :10.1002/biot.201100356. PMID  22378737. S2CID  22317543.
  21. ^ Nakanishi G, Kim YS, Nakajima T, Jetten AM (2006年1月). 「PMA処理および乾癬性表皮におけるKrüppel様ジンクフィンガータンパク質Gli-similar 1 (Glis1) の制御的役割」. J. Invest. Dermatol . 126 (1): 49– 60. doi :10.1038/sj.jid.5700018. PMC 1435652. PMID 16417217  . 
  22. ^ Wolf E, Lahm H, Wu M, Wanke R, Hoeflich A (2000年7月). 「IGFBP-2過剰発現のin vitroおよびin vivoでの影響」. Pediatr. Nephrol . 14 (7): 572–8 . doi :10.1007/s004670000362. PMID  10912521. S2CID  5823615.
  23. ^ Nickoloff BJ, Qin JZ, Chaturvedi V, Denning MF, Bonish B, Miele L (2002年8月). 「Jagged-1を介したNotchシグナル伝達の活性化は、NF-κBおよびPPARγを介してヒトケラチノサイトの完全な成熟を誘導する」. Cell Death Differ . 9 (8): 842–55 . doi : 10.1038/sj.cdd.4401036 . PMID  12107827.
  24. ^ Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, Garcia KC (2012年7月). 「FrizzledによるWnt認識の構造的基盤」. Science . 337 (6090): 59– 64. Bibcode :2012Sci...337...59J. doi :10.1126/science.1222879. PMC 3577348. PMID 22653731  . 
  25. ^ Song W, Chen YP, Huang R, Chen K, Pan PL, Li J, Yang Y, Shang HF (2012). 「GLIS1 rs797906：漢民族におけるパーキンソン病の晩発性発症リスク増加因子」. Eur. Neurol . 68 (2): 89– 92. doi :10.1159/000337955. PMID  22759478. S2CID  25891959.
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