KLF2

KLF2
識別子
エイリアスKLF2、 LKLF、クルッペル様因子 2、クルッペル様因子 2
外部IDオミム: 602016 ; MGI : 1342772 ;ホモロジーン: 133978 ;ジーンカード: KLF2 ; OMA : KLF2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10365

16598

アンサンブル

ENSG00000127528

ENSMUSG00000055148

ユニプロット

Q9Y5W3

Q60843

RefSeq (mRNA)

NM_016270 NM_006075 NM_016198

NM_008452

RefSeq（タンパク質）

NP_057354

NP_032478

場所（UCSC）19章: 16.32 – 16.33 Mb8章: 73.07 – 73.08 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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クルッペル様因子2（KLF2）は、肺クルッペル様因子（LKLF）としても知られ、ヒトでは19番染色体のKLF2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[ 5 ] [ 6 ]これはジンクフィンガー転写因子のクルッペル様因子ファミリーに属し、肺の発達、胎児の赤血球生成、上皮の完全性、T細胞の生存率、脂肪形成など、人体のさまざまな生化学的プロセスに関与していることが示唆されている。[ 7 ]

発見

赤血球クルッペル様因子（EKLFまたはKLF1）は、最初に発見されたクルッペル様因子である。これは、高度に保存されたCACCCドメインに結合して、胎児ヘモグロビン（ヘモグロビンF）から成人ヘモグロビン（ヘモグロビンA）遺伝子発現への切り替えを促進するため、胎児赤血球生成に不可欠である。 [ 8 ] マウスの胚におけるEKLFの欠損は致死的な貧血表現型を生じ、胚発生14日目までに死亡を引き起こし、ヒトでは自然変異によりβ+サラセミアを引き起こす。[ 9 ]しかし、EKLF欠損マウスでは胚ヘモグロビンおよび胎児ヘモグロビン遺伝子の発現は正常であり、ヒトのβグロビン遺伝子座のすべての遺伝子がCACCCエレメントを示すため、研究者らは他のクルッペル様因子の探索を開始した。[ 10 ]

KLF2は、成体マウスの肺で高発現していることから、当初は肺Krüppel様因子と呼ばれていましたが、1995年にEKLFのジンクフィンガードメインをハイブリダイゼーションプローブとして使用して初めて単離されました。[ 11 ]マウス線維芽細胞でのトランス活性化アッセイにより、KLF2は、EKLFの結合部位であることが示されたCACCC配列を含むβグロビン遺伝子プロモーターに結合することも確認され、KLF2がKrüppel様因子ファミリーのメンバーであることが確認されました。[ 11 ]それ以来、他の多くのKLFタンパク質が発見されています。

構造

KLFファミリーの主な特徴は、タンパク質のC末端に位置する、長さが21または23アミノ酸残基の、高度に保存された3つのシステイン2 /ヒスチジン2ジンクフィンガーの存在である。これらのアミノ酸配列はそれぞれ、 2つのシステイン残基と2つのヒスチジン残基の間に配位した単一の亜鉛イオンをキレートする。これらのジンクフィンガーは、保存された7つのアミノ酸配列、T G E K P ( Y / F )Xによって結合している。ジンクフィンガーは、すべてのKLFタンパク質がCACCC遺伝子プロモーターに結合することを可能にするため、ジンクフィンガー以外のタンパク質は相同性がないためにさまざまな機能を果たす可能性があるものの、すべて同様の結合ドメインを認識する。[ 7 ]

KLF2も同様の構造的特徴を示す。mRNA転写産物は約1.5キロベースの長さで、37.7 kDaのタンパク質は354個のアミノ酸を含む。[ 11 ] KLF2はN末端においてEKLFと相同性を有し、プロリンに富む領域は転写活性化ドメインとして機能すると推定される。[ 11 ]

遺伝子発現

KLF2は最初に成体マウスの肺で発見され、そこで高度に発現していますが、胚発生中に赤血球細胞、内皮、リンパ球、脾臓、白色脂肪組織でも一時的に発現しています。[ 7 ] [ 11 ]内皮では胚発生9.5日目という早い時期に発現しています。

KLF2は赤血球細胞において特に興味深い発現プロファイルを示す。原始赤血球細胞および胎児期の成熟赤血球細胞では発現が極めて低いが、成人期の成熟赤血球細胞、特に前赤芽球、多染性および正染性正芽球では高い発現を示す。[ 12 ]

マウスノックアウト

胚性幹細胞の相同組換え法を用いて、KLF2欠損マウス胚を作製した。胚の血管新生および血管新生は正常であったが、胎生14.5日目に重度の出血により死亡した。血管系は形態異常を示し、薄い中膜と破裂につながる動脈瘤様拡張が認められた。大動脈血管平滑筋細胞は正常な中膜を形成できず、周皮細胞数も少なかった。これらのKLF2欠損マウスは、胚発生における血管の安定化においてKLF2が重要な役割を果たしていることを実証した。 [ 13 ]

KLF2欠損胚は致死性を示すため、肺の発達や機能など、出生後の正常な生理機能におけるKLF2の役割を調べることは困難である。 [ 14 ]

関数

肺の発達

KLF2欠損マウスの胚から摘出され、正常な気管支樹から培養された肺芽。KLF2欠損胚で通常観察される胚致死を回避するために、 KLF2ホモ接合ヌルマウス胚性幹細胞が構築され、キメラ動物の作出に使用された。これらのKLF2欠損 胚性幹細胞は、骨格筋、脾臓、心臓、肝臓、腎臓、胃、脳、子宮、精巣、および皮膚の発達に大きく貢献するが、肺の発達には貢献しない。これらの胚の肺は、肺の発達の最終段階である細管期で停止しており、腺房細管は拡張していない。対照的に、野生型の胚は、肺の発達の嚢状期で生まれ、肺胞は拡張している。これは、KLF2が妊娠後期の肺の発達に必要な重要な転写因子であることを示唆している。 [ 7 ]

胎児期赤血球生成

KLF2は現在、胚性赤血球造血、特に胚および胎児のβ様グロビン遺伝子の発現制御において重要な役割を果たしていると考えられています。KLF2欠損マウス胚 では、原始赤血球細胞で通常発現するβ様グロビン遺伝子の発現が著しく低下していましたが、成体βグロビン遺伝子の発現には影響がありませんでした。[ 15 ]

ヒトβ様グロビン遺伝子発現におけるKLF2の役割は、ヒトβグロビン遺伝子座をマウスKLF2欠損胚に導入することでさらに解明された。KLF2は、εグロビン（胎児ヘモグロビンに存在）およびγグロビン（胎児ヘモグロビンに存在）遺伝子発現に重要であることが明らかになった。しかし、これまでと同様に、KLF2は成体βグロビン遺伝子発現には関与しておらず、これはEKLFによって制御されている。 [ 15 ]

しかし、KLF2とEKLFは胎児の赤血球生成において相互作用することが分かっています。マウスの胎児でKLF2とEKLFの両方を欠失させると、どちらか一方を欠失させた場合よりも胎生10.5日目に早く致命的な貧血を引き起こします。これは、KLF2とEKLFが胎児および胎児のβ様グロビン遺伝子発現において相互作用していることを示しています。[16] 条件付きノックアウトマウスを用いて、KLF2とEKLFの両方がβ様グロビンプロモーターに直接結合することが示されている。 [ 17 ]また、 KLF2とEKLFが、胎児前赤芽球におけるαグロビンとβグロビンの遺伝子発現に関連する転写因子であるMycプロモーターに相乗的に結合することを示す証拠もあります。[ 18 ]

内皮生理学

KLF2の発現は、正常な内皮細胞の血流によって引き起こされるのと同様に、流体の層流せん断応力によって誘導される。[ 19 ] [ 20 ]

これにより機械受容チャネルが活性化され、さらに2つの経路が活性化されます。1つはMEK5 / ERK5経路で、KLF2遺伝子の発現をアップレギュレーションする転写因子MEF2を活性化します。もう1つはPI3K阻害で、 KLF2 mRNAの安定性を高めます。TNFαやIL-1βなどのサイトカインが受容体に結合すると、転写因子p65が活性化され、これもKLF2の発現を誘導します。KLF2は内皮細胞において4つの重要な機能を発揮します。

このように、KLF2は正常な内皮生理機能の調節において重要な役割を果たしている。骨髄特異的KLF2は動脈硬化において保護的な役割を果たすという仮説が立てられている。[ 22 ] KLF2によって誘導される内皮細胞の遺伝子発現変化は、動脈硬化を予防することが実証されている。[ 20 ]

T細胞の分化

KLF2はTリンパ球の分化において重要な機能を有する。KLF2がないとT細胞は活性化され、アポトーシスを起こしやすくなることから、KLF2はT細胞の静止と生存を制御していると考えられる。[ 7 ] KLF2欠損胸腺細胞は、胸腺からの遊出と成熟T細胞への分化に必要ないくつかの受容体、例えばスフィンゴシン-1リン酸受容体1を発現しない。[ 23 ]

脂肪形成

KLF2は脂肪細胞分化を抑制する制御因子である。KLF2は前駆脂肪細胞に発現するが成熟脂肪細胞には発現せず、プロモーター活性を阻害することでPPAR-γ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）の発現を強力に阻害する。これにより前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化が阻害され、ひいては脂肪形成が阻害される。[ 24 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000127528 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000055148 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
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