PAX3

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PAX3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPAX3、CDHS、HUP2、WS1、WS3、Pax3、ペアボックス3、PAX-3
外部IDオミム: 606597 ; MGI : 97487 ;ホモロジーン: 22494 ;ジーンカード：PAX3 ; OMA : PAX3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5077

18505

アンサンブル

ENSG00000135903

ENSMUSG00000004872

ユニプロット

P23760

P24610

RefSeq (mRNA)

NM_001159520 NM_008781

RefSeq（タンパク質）

NP_001152992 NP_032807

場所（UCSC）2番目の染色体: 222.2 – 222.3 Mb1章: 78.08 – 78.17 Mb
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ウィキデータ
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PAX3 （ペアボックス遺伝子3）遺伝子は、ペアボックスまたはPAX転写因子ファミリーのメンバーをコードします。[ 5 ] PAXファミリーは、ヒト9種（PAX1-PAX9）とマウス9種（Pax1-Pax9）のメンバーで構成され、4つのサブファミリーに分類されています。ヒトPAX3とマウスPax3は、高い相同性を持つヒトPAX7遺伝子とマウスPax7遺伝子とともに、サブファミリーに存在します。ヒトPAX3遺伝子は2q36.1染色体領域に位置し、100 kbの領域内に 10個のエクソンを含んでいます。

転写スプライシング

選択的スプライシングとプロセッシングにより、mRNAレベルで検出されている複数のPAX3アイソフォームが生成されます。 [ 6 ] PAX3eは最も長いアイソフォームで、505アミノ酸のタンパク質をコードする10のエクソンで構成されています。マウスを含む他の哺乳類種では、最長のmRNAはヒトPAX3cおよびPAX3dアイソフォームに相当し、それぞれPAX3遺伝子の最初の8または9つのエクソンで構成されています。より短いPAX3アイソフォームには、エクソン8をスキップするmRNA（PAX3gおよびPAX3h）と、4または5つのエクソンを含むmRNA（PAX3aおよびPAX3b）があります。アイソフォームの発現を比較した限られた研究では、PAX3dの発現レベルが最も高いことが示されています。機能的な観点から見ると、PAX3c、PAX3d、および PAX3h は細胞増殖などの活動を刺激しますが、PAX3e および PAX3g はこれらの活動を阻害し、PAX3a および PAX3b は活動を示さないか、これらのエンドポイントを阻害します。

PAX3 mRNAに影響を及ぼす一般的な選択的スプライスは、エクソン3の5'末端にあるCAG配列に関与する。[ 7 ]このスプライスはこれら3つの塩基を含めるか除外するかによって、ペアボックスモチーフにグルタミン残基が存在するか、存在しないかが決まる。完全長ヒトcDNAの限定的な配列解析研究により、このスプライシングイベントはPAX3dアイソフォームの変異体であることが確認され、このスプライスされたアイソフォームはPAX3iアイソフォームと別途呼ばれている。PAX3のQ+アイソフォームとQ−アイソフォームは、通常、細胞内で共発現する。機能レベルでは、Q+アイソフォームはQ−アイソフォームと同等かそれより低いDNA結合および転写活性化を示す。

タンパク質の構造と機能

PAX3遺伝子、mRNA、およびタンパク質の構造。DNAおよびmRNA図中のエクソンには番号が振られており、DNA図中の水平矢印はプロモーターと転写方向を示しています。mRNA図中の開始コドンと終止コドンは垂直矢印で示されています。タンパク質図中の保存領域は白抜きのボックスで示され、機能ドメインはタンパク質図上の太い水平線で示されています。DNA、mRNA、およびタンパク質図中の細い水平線は、代表的なサイズを示しています。略語：PB：ペアードボックスドメイン、HD：ホメオドメイン、PST：プロリン、セリン、およびスレオニンリッチ領域、DBD：DNA結合ドメイン、TAD：転写活性化ドメイン。

PAX3 は、エクソン 2、3、4 によってコードされるペアード ボックス(PD) とエクソン 5 および 6 によってコードされるオクタペプチドおよび完全なホメオドメイン(HD) からなる N 末端 DNA 結合ドメインを持つ転写因子をコードします。 [ 8 ]さらに、PAX3 タンパク質にはエクソン 7 および 8 によってコードされる C 末端転写活性化ドメインがあります。高度に保存された PD は、TCACGC/G モチーフに関連する DNA 配列に結合する 128 アミノ酸領域で構成されます。[ 9 ] HD モチーフは通常 60 アミノ酸で構成され、TAAT コア モチーフを含む配列に結合します。[ 10 ]これら 2 つの DNA 結合ドメインの組み合わせにより、PAX3 タンパク質は PD および HD 結合部位を含むより長い配列を認識できます。[ 11 ] PAX3のC末端には、78アミノ酸からなるプロリン、セリン、スレオニン（PST）に富む領域があり、転写活性を刺激する働きがあります。[ 12 ] HDおよびN末端領域（PDの前半を含む）にも転写抑制ドメインがあり、C末端転写活性化ドメインを抑制する働きがあります。[ 13 ]

PAX3 はほとんどの標的遺伝子の転写活性化因子として機能するが、標的遺伝子の小さなサブセットを抑制することもできる。[ 14 ]これらの発現変化は、さまざまなゲノム位置にある特定の認識部位への PAX3 の結合によってもたらされる。[ 15 ]いくつかの結合部位は、5' プロモーター、最初のイントロン、3' 非翻訳領域など、標的遺伝子内またはその近くに位置する。かなりの数の PAX3 結合部位は、標的遺伝子の上流および下流のより遠い距離に位置する。 PAX3 標的遺伝子の中には、筋肉の発達に関連するグループと、神経およびメラノサイトの発達に関連するグループがある。これらの標的遺伝子によってコードされるタンパク質は、分化、増殖、移動、接着、アポトーシスなど、これらの系統のさまざまな機能活動を制御している。

PAX3は他の核タンパク質と相互作用し、それがPAX3の転写活性を調節する。PAX3が別のPAX3分子またはPAX7分子と二量体化すると、回文HD結合部位（TAATCAATTA）への結合が可能になる。[ 16 ] PAX3が他の転写因子（SOX10など）またはクロマチン因子（PAX3/7BPなど）と相互作用すると、PAX3標的遺伝子の相乗的な活性化が可能になる。[ 17 ] [ 18 ]一方、カルミリンなどのコリプレッサーへのPAX3の結合は、PAX3標的遺伝子の活性化を阻害する。[ 19 ]これらのコリプレッサーは、標的遺伝子のクロマチン構造を変化させたり、PAX3のDNA結合部位の認識を阻害したり、PAX3の転写活性を直接変化させたりすることで機能する可能性がある。

最後に、PAX3タンパク質の発現と機能は、翻訳後修飾によって調節される。PAX3は、GSK3bなどのキナーゼによってセリン201、205、209がリン酸化され、状況によってはPAX3タンパク質の安定性が増加する。[ 20 ] [ 21 ]さらに、PAX3はリジン437と475でユビキチン化とアセチル化を受け、タンパク質の安定性と機能を調節する。[ 22 ] [ 23 ]

表 1. 代表的な PAX3 転写標的遺伝子。

タンパク質カテゴリー 名前 表現型活性
細胞接着分子 NRCAM細胞間接着
ケモカイン受容体 CXCR4運動性
受容体チロシンキナーゼ FGFR4増殖、分化、移動
MET増殖、移動、生存
RET増殖、移動、分化
転写因子 MITF分化、増殖、生存
MYF5差別化
MYOD1差別化

発達中の発現

発生の過程で、Pax3を発現する主要な系統の1つは骨格筋系統である。[ 24 ] Pax3の発現は、最初に体節前の沿軸中胚葉で見られ、その後最終的に体節の背側領域から形成される皮筋節に限定される。体の中心部で骨格筋を形成するために、PAX3発現細胞は皮筋節から分離し、その後Myf5およびMyoD1の発現が活性化されるとPax3の発現はオフになる。他の骨格筋を形成するために、Pax3発現細胞は皮筋節から分離し、四肢や横隔膜などのより離れた部位に移動する。これらのPax3発現皮筋節由来細胞のサブセットは、胎児発生中の骨格筋成長のための進行中の前駆体プールとしても機能する。発達後期には、Pax3および／またはPax7を発現する筋前駆細胞が骨格筋内にサテライト細胞を形成し、出生後の筋成長と筋再生に寄与します。これらの成体サテライト細胞は、損傷が発生するまで静止状態を保ちますが、損傷が発生すると刺激を受けて分裂し、損傷した筋を再生します。

Pax3は神経系の発達にも関与している。[ 25 ] Pax3の発現はまず神経溝の背側領域で検出され、この神経溝が深くなって神経管が形成されるにつれて、Pax3は神経管の背側部分で発現する。神経管が拡大するにつれて、Pax3の発現は内脳室帯の増殖細胞に局在し、これらの細胞がより表層に移動するにつれてこの発現はオフになる。Pax3は神経管の長さに沿って、発達中の脳の大部分で発現し、その後、この発現は前頭から尾部方向の発達段階でオフになる。

初期発生においては、Pax3の発現は神経板の側縁および後縁、すなわち神経堤の発生部位でも認められる。[ 26 ] Pax3はその後、メラノブラスト、シュワン細胞前駆細胞、後根神経節など、神経堤から発生する様々な細胞種や構造によって発現する。さらに、神経堤由来のPax3発現細胞は、内耳、下顎骨、上顎骨などの他の構造の形成にも寄与する。[ 27 ]

Pax3は、ナジオン（目と鼻の間に位置する顔の特徴）の位置を制御し、一本眉の存在と関連している。[ 28 ]

疾患における生殖細胞系列変異

Pax3遺伝子の生殖細胞系列変異は、マウスで斑点表現型を引き起こす。 [ 29 ] [ 30 ]分子レベルでは、この表現型は、Pax3転写機能を変化させる、または破壊する点突然変異または欠失によって引き起こされる。ヘテロ接合状態では、斑点表現型は腹部、尾、足の白い斑点によって特徴付けられる。これらの白い斑点は、神経堤細胞の欠陥に起因する、色素形成メラノサイトの局所的欠損に起因します。ホモ接合状態では、これらのPax3変異は、顕著な神経管閉鎖欠陥およびメラノサイト、背根神経節、腸管神経節などの神経堤由来の構造の異常に関連する胚致死を引き起こします。心臓の奇形はまた、通常は心臓の流出路と神経支配に寄与する心臓神経堤細胞の損失によっても発生します。最後に、ホモ接合体では四肢の筋組織が発達せず、体幹筋組織に様々な異常が認められます。これらの筋原性効果は、皮筋節における筋原細胞前駆細胞の細胞死の増加と、皮筋節からの移動の減少によって引き起こされます。

PAX3遺伝子の生殖細胞系列変異は、ワールデンブルグ症候群というヒトの疾患で発生し、[ 31 ] 4つの常染色体優性遺伝疾患（WS1、WS2、WS3、WS4）から成る。[ 32 ] 4つのサブタイプのうち、WS1とWS3は通常、PAX3変異によって引き起こされる。4つのサブタイプすべてに、難聴、眼異常、色素異常が特徴である。さらに、WS1は、眼角形成異常と呼ばれる顔面中央部の変化を伴うことが多く、WS3（クライン・ワールデンブルグ症候群）は、上肢に影響を与える筋骨格異常によって区別されることが多い。WS1症例の大部分は、ヘテロ接合性PAX3変異によって引き起こされるが、WS3は、PAX3および隣接遺伝子の部分的または完全な欠失、またはヘテロ接合性またはホモ接合性におけるより小さなPAX3変異によって引き起こされる。 WS1およびWS3におけるこれらのPAX3変異には、ミスセンス変異、ナンセンス変異、スプライシング変異、小さな挿入、そして小さな欠失または大きな欠失が含まれます。これらの変化は通常は再発しませんが、変異は一般的にエクソン2から6に発生し、エクソン2の変異が最も一般的です。これらのエクソンはペアードボックスとホメオドメインをコードするため、これらの変異はしばしばDNA結合機能に影響を及ぼします。

ヒトの癌における変異

胞巣状横紋筋肉腫（ARMS）は小児に発生する悪性軟部肉腫であり、通常は再発性のt(2;13)(q35;q14)染色体転座を特徴とする。[ 33 ] [ 34 ]この2;13転座はPAX3およびFOXO1遺伝子の一部を切断して再結合し、PAX3-FOXO1融合タンパク質をコードするPAX3-FOXO1融合転写産物を発現するPAX3-FOXO1融合遺伝子を生成する。[ 35 ] PAX3およびFOXO1は転写因子をコードしており、転座はN末端PAX3 DNA結合ドメインとC末端FOXO1転写活性化ドメインを含む融合転写因子をもたらす。 ARMS症例のより小規模なサブセットは、PAX7とFOXO1のあまり一般的ではない融合、またはPAX3とNCOA1などの他の転写因子とのまれな融合と関連している。[ 36 ] [ 37 ]野生型PAX3タンパク質と比較して、PAX3-FOXO1融合タンパク質は、PAX3標的遺伝子をより強力に活性化する。[ 13 ] ARMS細胞では、PAX3-FOXO1は通常、転写活性化因子として機能し、下流の標的遺伝子の発現を過剰に増加させる。[ 38 ] [ 39 ]さらに、PAX3-FOXO1は、MYOD1、MYOG、MYCNのほか、CHD4やBRD4などのクロマチン構造タンパク質と結合し、これらの標的遺伝子のサブセット付近でのスーパーエンハンサーの形成に寄与する。[ 40 ]これらの調節不全の標的遺伝子は、増殖、細胞死、筋原性分化、および遊走に影響を与えるシグナル伝達経路を変化させることによって腫瘍形成に寄与する。

PAX3遺伝子とMAML3遺伝子を融合するt(2;4)(q35;q31.1)染色体転座は、筋原性分化と神経分化の両方に関連する低悪性度成人悪性腫瘍である二表現型副鼻腔肉腫（BSNS）で発生します。 [ 41 ] MAML3は、Notchシグナリングに関与する転写共活性化因子をコードしています。PAX3-MAML3融合は、N末端PAX3 DNA結合ドメインとC末端MAML3トランス活性化ドメインを並置し、PAX3結合部位を持つ標的遺伝子の別の強力な活性化因子を作成します。注目すべきことに、PAX3は、BSNS症例のより小さなサブセットでMAML3の関与なしに再構成され、これらの変異症例の一部には、PAX3-NCOA1またはPAX3-FOXO1融合が含まれています。[ 42 ] [ 43 ] PAX3-FOXO1とPAX3-NCOA1の融合はARMSとBSNSの両方で形成される可能性があるが、活性化された下流標的遺伝子のパターンには違いがあり、細胞環境がこれらの融合転写因子の出力を調節する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。

PAX3関連融合遺伝子を持つ腫瘍に加えて、野生型PAX3遺伝子を発現する他の腫瘍カテゴリーがいくつかあります。一部の腫瘍におけるPAX3発現の存在は、通常野生型PAX3を発現する発生系統に由来することで説明できます。たとえば、PAX3は、神経管由来系統（例、神経膠芽腫）、神経堤由来系統（例、黒色腫）、および筋原性系統（例、胎児性横紋筋肉腫）に関連する癌で発現しています。[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]しかし、PAX3は、乳癌や骨肉腫など、PAX3発現発生系統と明確な関係がない他の癌種でも発現しています。[ 48 ] [ 49 ]これらの野生型PAX3発現癌において、PAX3の機能は増殖、アポトーシス、分化および運動性の制御に影響を与える。[ 44 ] [ 45 ]そのため、野生型PAX3は腫瘍形成および腫瘍進行において制御的な役割を果たしており、これは正常な発達における役割と関連している可能性がある。

注記

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