TBX2

TBX2
識別子
エイリアスTBX2、T-ボックス2、VETD、T-ボックス転写因子2
外部IDオミム: 600747 ; MGI : 98494 ;ホモロジーン: 38123 ;ジーンカード: TBX2 ; OMA : TBX2 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6909

21385

アンサンブル

ENSG00000121068

ENSMUSG00000000093

ユニプロット

Q13207

Q60707

RefSeq (mRNA)

NM_005994

NM_009324

RefSeq（タンパク質）

NP_005985

NP_033350

場所（UCSC）17章: 61.4 – 61.41 Mb11章: 85.72 – 85.73 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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T ボックス転写因子 2 Tbx2は、ヒトの染色体 17q21-22 上のTbx2遺伝子によってコードされる転写因子です。 [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] この遺伝子は、共通の DNA 結合ドメインであるT ボックスを共有する系統学的に保存された遺伝子ファミリーのメンバーです。 Tbx2 とTbx3は、転写活性化因子ではなく転写抑制因子として機能する唯一の T ボックス転写因子であり、発生と腫瘍形成の点で密接に関連しています。[ 8 ]この遺伝子は、遺伝子発現の制御を介して胚および胎児の発生に重要な役割を果たしており、さまざまな癌にも関係しています。 Tbx2 は、胎児発生の器官形成中にパターン形成と増殖を可能にするBMP、TGFβ、Wnt 、 FGF などの多数のシグナル伝達経路に関連しています。[ 8 ]

開発における役割

分子 Tbx-2 は、T ボックス転写因子ファミリーの転写因子です。Tbx2 は、流出路と房室管の形成に役立ちます。Tbx2 は、結合部位を占有する競合者であるだけでなく、遺伝子を抑制することもできます。また、細胞の成長を抑制し、浸潤性をサポートするため、癌において役割を果たします。ヒトの黒色腫では、内因性 Tbx 2 の発現が黒色腫の成長を減らすのに役立つことが示されています。また、Tbx2 の過剰発現が乳癌につながる可能性があることも示されています。Tbx2 は流出路の隔壁欠損を示しており、これはノックアウトマウスを使用して示されています。ノックアウトマウスは、遺伝子の役割を研究するために遺伝子が不活性化されたマウスです。Tbx 2 は細胞周期の調節にも役立ちます。これは、卵巣癌や膵臓癌細胞で頻繁に変異している染色体領域で Tbx2 が発見されたときに初めて示されました。[ 9 ]

胎児発育において、Tbx2とFGF、BMP、Wntシグナル伝達経路との関係は、Tbx2が様々な器官系の発生を広範囲に制御していることを示唆している。Tbx2は組織増殖よりも器官発生のパターン形成に主に機能する。Tbx2は四肢の発達、心臓の房室の発達、そして前脳組織の発達に関与している。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

肢芽の発生過程において、ShhおよびFGFシグナル伝達は肢の成長を刺激します。ある時点で、Tbx2濃度はShhおよびFGFシグナル伝達を停止させるほどに上昇し、肢芽の発達の進行と成長を停止させます。これは、Tbx2がGrem1の発現を抑制し、Grem1の陰性領域を形成することで直接的に起こり、ShhおよびFGFによる成長シグナル伝達を阻害します。[ 10 ]

心臓の発達は厳密に制御されており、4つの心室、中隔、そして流出入のための様々な弁構成要素の発達を必要とします。心臓の発達において、Tbx2はBMP2によって上方制御され、房室の発達を刺激します。[ 11 ] Tbx2ノックアウトマウスモデルの開発により、心臓の発達におけるTbx2の特定の役割が明らかになり、科学者はTbx2とTbx3が心臓の発達の大部分において重複していることを突き止めました。[ 11 ] さらに、これらのノックアウトモデルを用いることで、房室管、房室結節表現型、および房室クッションの発達におけるBMPシグナル伝達経路におけるTbx2の重要性が明らかになりました。[ 11 ]

房室管シグナル伝達カスケードには、心房性ナトリウム利尿因子遺伝子（ANF）が関与している。この遺伝子は、発達中の心筋における心室形成の最初の特徴の1つである。この遺伝子内の小さな断片は、心筋トロポニンI（cTnI）のプロモーターを房室管で選択的に抑制することができる。Tボックス因子とNK2ホメオボックス因子結合エレメントは、心室活動に影響を与えることなく房室管の抑制に関与している。Tbx2はANF遺伝子上でNkx2.5と複合体を形成してプロモーター活性を抑制するため、心室分化中の房室管での遺伝子発現は阻害される。[ 13 ]房室管は房室結節軸の起源でもあり、最終的には拍動する心臓の調整を助ける。発達中の心臓におけるクッション形成におけるTbx2の役割は、Tbx3と連携してBMP2とのフィードフォワードループをトリガーし、これらのクッションの協調的な発達を促進することです。[ 11 ] Tbx2はまた、一次心筋細胞のサブセットの増殖と分化を一時的に抑制することがわかっています。[ 14 ]

最後に、前脳の発達過程において、BMPはTbx2の発現を刺激し、これがFGFシグナル伝達を抑制します。このFGFシグナル伝達の抑制は、前脳の発達に必要なFlrt3の発現をさらに抑制します。

Tbx2は内耳と外耳の有毛細胞の分化を制御するマスター因子であることが示されている。[ 15 ]

関連する先天性欠損症

Tbx2は用量依存的に機能することが知られているため、Tbx2を包含する領域の重複または欠失は、小頭症、様々な心室中隔欠損、骨格異常など、様々な先天異常を引き起こす可能性がある。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]具体的な異常については以下でさらに詳しく説明する。TBX2の変異はヘルニア の素因となる。[ 19 ]

指の異常

肢芽の発達過程において、Tbx2のダウンレギュレーションはShh/FGF4シグナル伝達を阻害できず、その結果、肢芽のサイズが大きくなり、第4指が重複して多指症となる。[ 10 ]逆に、Tbx2が過剰発現または重複すると、 ShhおよびFGF4シグナル伝達 が早期に終了するため、肢芽は小さくなり、指の数が減少する可能性がある。[ 10 ]

心室中隔欠損症

これは、より具体的な先天性心疾患を多く包含する広範なカテゴリーです。Tbx2遺伝子に関連する疾患の中には、Tbx2遺伝子の重複または過剰発現によって引き起こされるものもあれば、Tbx2遺伝子領域の欠失によって引き起こされるものもあります。例えば、Tbx2遺伝子領域の重複を持つ患者は、心室中隔欠損症、卵円孔開存症、大動脈縮窄症、三尖弁閉鎖不全症、僧帽弁狭窄症などの房室異常を呈することがあります[ 18 ] 。 一方、Tbx2遺伝子の欠失を持つ患者は、肺高血圧症などの心疾患を呈しますが、報告数は少ないです[ 20 ] 。 [ 17 ]

腫瘍形成における役割

Tbx2は、肺がん、乳がん、骨がん、膵臓がん、およびメラノーマに関連するがんに関与していることが示唆されています。これらのがん群ではTbx2が過剰発現し、細胞シグナル伝達経路を変化させ、腫瘍形成につながることが知られています。シグナル伝達経路内の遺伝子をノックアウトしたマウスモデルを用いて、いくつかの経路が示唆され、研究されています。現在、腫瘍形成を研究するためにTbx2ノックアウトモデルを用いた研究は限られています。

p14ARF/MDM2/p35/p21 CIP1経路。Tbx2が活性化するとp21 CIP1を阻害する。p21 CIP1は 組織老化に必須であり、機能が低下すると組織は腫瘍促進シグナルに対して脆弱になる。[ 21 ]

Wnt/β-カテニン経路。Wntシグナル伝達におけるTbx2の役割はまだ確認されていないが、β-カテニンシグナル伝達経路におけるTbx2の上方制御は接着分子E-カドヘリンの喪失につながる。[ 22 ] これにより細胞は間葉系状態に戻り、腫瘍細胞の浸潤が促進される。

EGR1シグナル伝達経路。最後に、Tbx2の上方制御はEGR1との相互作用を増加させる。EGR1はNDGR1を抑制して細胞増殖を増加させ、転移または腫瘍の発生につながる。[ 23 ]

これらのシグナル伝達経路における Tbx2 の上方制御が組み合わさると、悪性腫瘍の発生につながる可能性があります。

がん治療のターゲット

シグナル伝達経路と腫瘍形成におけるTbx2の役割を理解することは、遺伝子標的癌治療の開発に役立つ可能性があります。Tbx2は複数の臓器系のさまざまな種類の癌細胞でアップレギュレーションされているため、遺伝子治療の可能性は有望です。科学者は、Tbx2とTbx3の小さなドメインを標的としてその発現を低下させ、腫瘍遺伝子を抑制することが知られている小さなペプチドを利用して増殖を阻害することに興味を持っています。ヒト前立腺癌細胞株を使用したin vitro研究では、Tbx2ドミナントネガティブレトロウイルスベクターを使用して内因性Tbx2を阻害し、腫瘍細胞の増殖が減少したことがわかりました。[ 24 ] さらに、同じ研究では、 WNT3AがTbx2との細胞シグナル伝達で役割を果たしていることから、 SFRP-2などのWNTアンタゴニストを使用してWNT3Aを標的とすることを示唆しています。体細胞中のTbx2の発現は低いため、Tbx2遺伝子を標的とした治療は健康な体細胞に害を与えず、毒性と副作用の少ない治療を提供すると考えられる。[ 8 ] これらの特定の遺伝子標的が抗がん治療に有効であるかどうかを判断するには、まだ多くの研究が必要である。

参考文献

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