TBX21

TBX21
識別子
エイリアス	TBX21、T-PET、T-bet、TBET、TBLYM、T-box 21、T-box転写因子21、IMD88
外部ID	オミム: 604895 ; MGI : 1888984 ;ホモロジーン: 8353 ;ジーンカード: TBX21 ; OMA : TBX21 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） キリスト 17番染色体（ヒト）[ 1 ] バンド 17q21.32 始める 47,733,236 bp [ 1 ] 終わり 47,746,122 bp [ 1 ]
遺伝子の位置（マウス） キリスト 11番染色体（マウス）[ 2 ] バンド 11|11 D 始める 96,988,897 bp [ 2 ] 終わり 97,006,157 bp [ 2 ]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） 上位の表現 顆粒球 血 睾丸 脾臓 リンパ節 骨髄細胞 前脛骨筋 回腸粘膜 左肺の上葉 単核細胞 上位の表現 女性の尿道 血 嗅球 胚 脾臓 腸間膜リンパ節 脊髄神経節 外眼筋 胸腺 顆粒球 より多くの参照表現データ バイオGPS より多くの参照表現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 DNA結合転写因子活性 DNA結合 DNA結合転写抑制活性、RNAポリメラーゼII特異的 配列特異的DNA結合 タンパク質結合 DNA結合転写因子活性、RNAポリメラーゼII特異的 細胞成分 ソーマ 核 生物学的プロセス 多細胞生物の発達 転写の正の制御、DNAテンプレート 有機物質に対する細胞反応 IgGアイソタイプへのアイソタイプスイッチの正の制御 ウイルスへの対応 T細胞の分化 転写の制御、DNAテンプレート リンパ球の移動 転写、DNAテンプレート 免疫反応の調節 RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御 インターロイキン-2産生の負の調節 プロテアソームを介したユビキチン依存性タンパク質分解プロセス T細胞分化の調節 転写の負の制御、DNAテンプレート Tヘルパー17細胞分化の負の制御 Tヘルパー17細胞系譜への関与の負の制御 Tヘルパー2細胞サイトカイン産生の負の調節 遺伝子発現の正の調節 出典：Amigo / QuickGO
オーソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 30009 57765 アンサンブル ENSG00000073861 ENSMUSG00000001444 ユニプロット Q9UL17 Q9JKD8 RefSeq (mRNA) NM_013351 NM_019507 RefSeq（タンパク質） NP_037483 NP_062380 場所（UCSC） 17章: 47.73 – 47.75 Mb 11章: 96.99 – 97.01 MB PubMed検索 [ 3 ] [ 4 ]
ウィキデータ
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T-box転写因子TBX21はT-bet（T細胞で発現するT-box）とも呼ばれ、ヒトではTBX21遺伝子によってコードされるタンパク質です。^{[ 5 ]}長い間、T-betは1型免疫応答のマスターレギュレーターとしてのみ考えられてきましたが、最近では様々な免疫細胞サブセットの発達や粘膜恒常性の維持に関与していることが示されています。^{[ 6 ]}

関数

この遺伝子は、共通のDNA結合ドメインであるTボックスを共有する系統学的に保存された遺伝子ファミリーの一員である。Tボックス遺伝子は、発生過程の制御に関与する転写因子をコードする。この遺伝子は、マウスTbx21/Tbet遺伝子のヒト相同遺伝子である。マウスを用いた研究では、Tbx21タンパク質はTh1細胞特異的転写因子であり、Th1細胞に特徴的なサイトカインであるインターフェロンγ（IFNg）の発現を制御することが示されている。ヒト相同遺伝子の発現は、Th1細胞およびナチュラルキラー細胞におけるIFNgの発現とも相関しており、この遺伝子がナイーブTh前駆細胞からTh1細胞系の発生を開始する役割を果たしていることを示唆している。^{[ 5 ]}

T-bet の機能は、T ヘルパー細胞(Th 細胞) で最もよく知られています。ナイーブ Th 細胞では、遺伝子は恒常的に発現していませんが、IFNg- STAT1経路とIL-12 - STAT4経路の 2 つの独立したシグナル伝達経路を介して誘導することができます。安定した Th1 表現型に到達するには、両方が協力する必要があります。Th1 表現型は、他の Th 細胞表現型 ( Th2およびTh17 ) の制御因子の抑制によっても安定化されます。典型的なシナリオでは、IFNg および T 細胞受容体 ( TCR ) シグナル伝達がTbetの発現を開始し、TCR シグナル伝達が停止すると、TCR シグナル伝達による受容体サブユニットの 1 つ (IL12Rb2) の発現の抑制によってブロックされていた IL-12 受容体を介したシグナル伝達が機能し始めると考えられています。IL-2 シグナル伝達は IL-12R の発現を促進します。 T-betの2段階発現は、細胞が必要に応じてTh1表現型に移行することを保証する一種の安全機構と見ることができます。^{[ 6 ]}

T-bet は、リンホトキシン a、腫瘍壊死因子、タイプ 1 免疫の特徴的なサイトカインである ifng などの炎症性サイトカインなど、多くの遺伝子の転写を制御します。^{[ 7 ] [ 6 ]}また、 xcl1、ccl3、ccl4などの特定のケモカインや、ケモカイン受容体cxcr3、ccr5も T-bet によって制御されます。 T-bet 制御遺伝子の発現は、酵素リクルートメントを介したクロマチンリモデリングと、転写を促進するエンハンサー配列または転写をサポートする 3D 遺伝子構造への直接結合という 2 つの異なるメカニズムによって促進されます。 T-bet は、 Th1 転写プロファイルの設定を助けるHLX、RUNX1、RUNX3などの他の転写因子もリクルートします。 ^{[ 6 ]}

T-bet はタイプ 1 免疫応答 ( Th1 )を促進するだけでなく、他のタイプの免疫応答も抑制します。タイプ 2 免疫応答 ( Th2 ) 表現型は、そのマスター制御因子GATA3 をその標的遺伝子から隔離することによって抑制されます。GATA3の発現は、その領域でのエピジェネティックな変化のサイレンシングの促進によってさらにサイレンシングされます。それに加えて、Th2 特異的サイトカインも、T-bet とRUNX3 がil4サイレンサー領域に結合することによってサイレンシングされます。タイプ 17 免疫応答 ( Th17 ) 表現型はRUNX1 のリクルートメントによって抑制され、これによりTh17 マスター制御因子であるrorcなどの Th17 特異的遺伝子を媒介できなくなります。Rorc も、T-bet とSTAT4によって促進されるエピジェネティックな変化によってサイレンシングされます。^{[ 6 ]}

T-betは細胞傷害性T細胞およびB細胞でも機能を果たす。細胞傷害性T細胞では、 IFNg、グランザイムBの発現を促進し、別の転写因子EOMESと協力してそれらの成熟を促進する。B細胞におけるT-betの役割は、細胞を1型免疫応答発現プロファイルに導くことと考えられている。このプロファイルには抗体IGg1およびIGg3の分泌が含まれ、通常はウイルス感染時に増加する。これらのB細胞集団は、受容体CD21およびCD27を欠く点で標準的なB細胞集団と異なり、またこれらの細胞は抗体クラススイッチを受けていることから、メモリーB細胞とみなされている。これらの細胞はIFNgを分泌し、in vitroでナイーブTヘルパー細胞をTh1表現型に極性化することが示されている。T-bet陽性B細胞集団は、全身性エリテマトーデス、クローン病、多発性硬化症、関節リウマチなどのさまざまな自己免疫疾患でも特定されている。^{[ 8 ]}

粘膜恒常性における役割

T-betは粘膜恒常性と粘膜免疫応答の維持に寄与することが判明している。適応免疫細胞とT-betを欠損したマウス（RAG -/-、T-bet -/-）は、ヒトの潰瘍性大腸炎に類似した疾患を発症し（そのためTRUCと命名された）、後にこれはグラム陰性細菌、すなわちヘリコバクター・チフロニウスの増殖に起因するとされた。この腸内細菌叢の異常は複数の要因の結果であると思われるが、まず、T-betの発現が成熟に必要であるため、自然リンパ球1（ILC1）集団とILC3のサブセットが欠損している。次に、T-betの除去は樹状細胞での発現が抑制されず、免疫系がTh1からより偏向するため、TNFレベルの上昇を引き起こす。^{[ 9 ]}

病気における役割

動脈硬化症

アテローム性動脈硬化症は、動脈内のアテローム性プラークと呼ばれる脂肪沈着物における炎症および関連する免疫細胞の浸潤によって引き起こされる自己免疫疾患です。Th1細胞は、細胞遊走に必要な接着分子（ ICAM1など）およびホーミング分子（主にCCR5 ）の発現を促進することで、疾患の進行に寄与する炎症性サイトカインの産生に関与しています。動脈壁に沈着する低密度リポタンパク質の一部であるアポリポタンパク質B由来のペプチドを患者に実験的に接種したところ、制御性T細胞（TREG）および細胞傷害性T細胞が増加することが示されました。このワクチン接種によりTh1分化が小さくなることを示しましたが、その背後にあるメカニズムは未解明のままです。現在、Th1分化の減少は、自己抗原を提示する樹状細胞が細胞傷害性T細胞によって破壊され、免疫応答を抑制するTREGの分化が増加することが原因であると仮説が立てられています。これらを総合すると、T-betは動脈硬化症の治療における潜在的な標的となる可能性がある。^{[ 7 ]}

喘息

TBX21によってコードされる転写因子はT-betであり、ナイーブTリンパ球の発達を制御します。喘息は慢性炎症疾患であり、TBX21を欠損したトランスジェニックマウスは、喘息に一致する異常な肺機能を自発的に発症することが知られています。したがって、TBX21はヒトの喘息の発症にも関与している可能性があると考えられています。^{[ 10 ]}

実験的自己免疫性脳脊髄炎

当初、実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）は自己反応性Th1細胞によって引き起こされると考えられていました。T-bet欠損マウスはEAEに対して抵抗性を示しました。 ^{[ 11 ]}しかし、その後の研究では、Th1細胞だけでなくTh17細胞やThGM-CSF細胞も免疫病理の原因であることが明らかになりました。興味深いことに、 T-betの主産物であるIFNgはEAEにおいて双方向性の効果を示しています。急性期におけるIFNgの投与は、おそらくTh1応答を強化することによって疾患の経過を悪化させますが、慢性期におけるIFNgの投与はEAEの症状を抑制する効果を示しています。現在、IFNgは、例えばTh17型へのヘルパーT細胞の分化を阻害し、特定の樹状細胞におけるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの転写（キヌレニンまたはkyn経路）を刺激し、細胞傷害性T細胞を刺激し、T細胞の移動を抑制し、その生存を制限すると考えられています。T-betとその制御遺伝子は、神経系自己免疫疾患の治療における潜在的な標的であり続けています。^{[ 12 ]}

参考文献

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さらに読む

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外部リンク

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるTBX21+タンパク質、+ヒト

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