PAX6

PAX6
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスPAX6、AN、AN2、D11S812E、FVH1、MGDA、WAGR、ペアボックス6、ASGD5
外部IDオミム: 607108 ; MGI : 97490 ;ホモロジーン: 1212 ;ジーンカード：PAX6 ; OMA : PAX6 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

5080

18508

アンサンブル

ENSG00000007372

ENSMUSG00000027168

ユニプロット

P26367

P63015

RefSeq (mRNA)
RefSeq（タンパク質）
場所（UCSC）11章: 31.78 – 31.82 Mb2番目の文字: 105.5 – 105.53 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
人間の表示/編集マウスの表示/編集

ペアボックスタンパク質Pax-6は、無虹彩II型タンパク質（AN2）またはオキュロロンビンとしても知られ、ヒトではPAX6遺伝子によってコードされるタンパク質です。[ 5 ]

関数

PAX6は、 Pax遺伝子ファミリーの一員であり、Pax-6タンパク質をコードする遺伝情報を担っています。PAX-6は、眼やその他の感覚器官、特定の神経組織や表皮組織、そして通常は外胚葉組織に由来する他の相同構造の発達における「マスターコントロール」遺伝子として機能します。しかし、眼の発達には一連の遺伝子が必要であることが認識されているため、「マスターコントロール」遺伝子という用語は不正確である可能性があります。[ 6 ] Pax-6は、神経外胚葉が弱いソニックヘッジホッグ（SHH）シグナルと強いTGF-βシグナル伝達勾配の組み合わせを受けたときに、転写因子 として発現します。発現は最初に前脳、後脳、頭部外胚葉、脊髄で見られ、その後中脳で発現します。この転写因子は、異所性眼の種間誘導発現における使用で最もよく知られており、ヘテロ接合性変異体はヒトにおいて無虹彩症などの広範囲の眼の欠陥を引き起こすため、医学的に重要である。[ 7 ]

Pax6は、分化と増殖が円滑に進むために必要な調整とパターン形成の調節因子として機能し、神経発生と眼球形成のプロセスが確実に円滑に行われるようにします。転写因子として、Pax6は中枢神経系のシグナル伝達と形成において分子レベルで作用します。Pax6の特徴的なペアDNA結合ドメインは、ペアドメイン（PD）とペア型ホメオドメイン（HD）という2つのDNA結合ドメインを利用します。これらのドメインは、Pax6によって個別に機能し、Pax6の特定の機能を制御する分子シグナル伝達を実行します。その一例として、HDは眼球形成全体を通して水晶体と網膜の形成を制御しますが、PDは脳の発達において神経発生のパターンを制御する分子メカニズムを示します。HDドメインとPDドメインは密接に連携して作用し、Pax6は中枢神経系の形成における分子シグナル伝達を制御する多機能性を有しています。 Pax6の機能は数多く知られているものの、その分子メカニズムは未解明な部分が多い。[ 8 ]ハイスループット研究により、水晶体発生過程におけるPax6転写因子の新たな標的遺伝子が数多く発見された。[ 9 ]その中には、最近Pygo2とともにPax6機能の下流エフェクターであることが同定された転写活性化因子BCL9も含まれる。 [ 10 ]

ヒト胎児の発育における役割

ヒト胎児の発達過程において、PAX6は、特に眼、中枢神経系、膵臓といった複数の器官系の形成に不可欠なマスター制御転写因子として機能します。発達中のヒト眼において、PAX6は水晶体、網膜、角膜といった重要な構造の分化と組織化を制御し、適切な眼形成に必要な遺伝子経路の開始に不可欠です。[1]眼における役割に加え、PAX6は初期脳発達において神経前駆細胞の増殖、移動、および分化を制御することで、中枢神経系のパターン形成にも重要な役割を果たします。[2]

ヒト胎児におけるPAX6の機能の注目すべき側面は、発達中の脳の領域形成への関与です。PAX6は胎児前脳内で遺伝子発現の勾配を確立し、出生後の感覚、運動、認知機能を担う明確な皮質領域の形成を導きます。[3]この理解の多くは動物モデルを用いた実験的ノックアウト研究から得られていますが、ヒトにおける同様の変異は、無虹彩症（虹彩欠損）や脳奇形などの深刻な発達異常と関連しており、PAX6がヒトの臓器発達と胎児のパターン形成において重要な役割を果たしていることをさらに裏付けています。[1][2]

ヒト胎児発育における役割に関する参考文献

  1. Hill, RE, Favor, J., Hogan, BL, Ton, CC, Saunders, GF, Hanson, IM, Prosser, J., Jordan, T., Hastie, ND, & van Heyningen, V. (1991). マウスの小さな眼は、paired-likeホメオボックスを含む遺伝子の変異に起因する。Nature , 354(6354), 522–525. https://doi.org/10.1038/354522a0
  2. Grindley, JC, Davidson, DR, Hill, RE (1995). 眼と鼻の発達におけるPax-6の役割. Development , 121(5), 1433–1442. https://doi.org/10.1242/dev.121.5.1433
  3. Stoykova, A., Treichel, D., Hallonet, M., & Gruss, P. (2000). Pax6は哺乳類終脳の背腹方向パターン形成を制御する. The Journal of Neuroscience , 20(21), 8042–8050. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.20-21-08042.2000

種の分布

Pax6 の変化は、さまざまな種にわたって眼の形態と機能の同様の表現型の変化をもたらします。

PAX6タンパク質の機能は左右相称動物種間で高度に保存されている。例えば、マウスのPAX6はショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の眼の発生を誘導することができる。 さらに、マウスとヒトのPAX6は同一のアミノ酸配列を有する。[ 11 ]

PAX6遺伝子座のゲノム構成は種によって異なり、エクソン、シス調節要素、転写開始部位の数と分布が含まれますが[ 12 ] [ 13 ]、脊椎動物系統のほとんどの要素は互いに一致しています[ 14 ] [ 15 ] 。ゲノム構成に関する最初の研究はウズラで行われましたが、マウス遺伝子座の画像が現在までで最も完全です。これは、確認された3つのプロモーター（P0、P1、Pα）、16のエクソン、および少なくとも6つのエンハンサーで構成されています。確認された16のエクソンには0から13の番号が付けられ、エクソン4と5の間に位置するエクソンαと、選択的スプライシングを受けたエクソン5aが追加されています。各プロモーターは、独自の近位エクソン（P0の場合はエクソン0、P1の場合はエクソン1）に関連付けられており、その結果、5'非翻訳領域で選択的スプライシングを受けた転写産物が生じる。[ 16 ]慣例により、他の種の相同遺伝子のエクソンは、その構成が十分に保存されている限り、ヒト/マウスの番号に相対して命名される。[ 15 ]

ショウジョウバエの4つのPax6相同遺伝子のうち、 eyeless (ey)遺伝子とtwin of eyeless (toy)遺伝子産物は脊椎動物の標準的なPax6アイソフォームと機能的相同性を持つと考えられており、 eyegone (eyg)遺伝子とtwin of eyegone (toe)遺伝子産物は脊椎動物のPax6(5a)アイソフォームと機能的相同性を持つと考えられています。Eyeless とeyegoneは、それぞれの変異体表現型にちなんで命名されました。これらの相同遺伝子は、眼触角原基全体の発達、ひいては頭部形成にも役割を果たしています。[ 17 ] toyはeyの発現を正に制御します。[ 18 ]

アイソフォーム

脊椎動物のPAX6遺伝子座は、少なくとも3つの異なるタンパク質アイソフォーム、すなわち標準PAX6、PAX6(5a)、およびPAX6(ΔPD)をコードしている。標準PAX6タンパク質には、リンカー領域によってペア型ホメオドメインに接続されたN末端ペアドメインと、プロリン/セリン/スレオニン(P/S/T)に富むC末端ドメインが含まれている。ペアドメインとペア型ホメオドメインはそれぞれDNA結合活性を持ち、P/S/Tに富むドメインはトランス活性化機能を持つ。PAX6 (5a)は、選択的スプライシングを受けたエクソン5aの産物であり、その結果、ペアドメインに14残基が挿入され、このDNA結合活性の特異性が変化する。リンカー領域に対応するヌクレオチド配列は、3番目のPAX6アイソフォームの由来となる3つの選択的翻訳開始コドンのセットをコードしている。これら3つの遺伝子産物は、PAX6(ΔPD)またはペアレスアイソフォームとして総称され、いずれもペアドメインを欠いています。ペアレスタンパク質の分子量は、開始コドンに応じて43kDa、33kDa、または32kDaです。PAX6のトランス活性化機能は、ヒトおよびマウスのタンパク質で153残基に及ぶ、C末端のP/S/Tに富む可変長ドメインに起因します。

臨床的意義

マウスを用いた実験では、Pax-6の欠損が脳サイズの縮小、自閉症につながる脳構造異常、虹彩形成不全、あるいは角膜菲薄化につながることが実証されています。ノックアウト実験では、眼球の発達におけるこの遺伝子の役割を裏付ける、眼球欠損型の表現型が観察されました。[ 7 ]

突然変異

マウスの2番染色体に存在するPAX6遺伝子は、発生過程において、脊髄、後脳、前脳、眼などの複数の初期構造で発現していることが観察されている。[ 19 ]哺乳類におけるPAX6遺伝子の変異は、生物の表現型に劇的な影響を及ぼす可能性がある。これは、PAX6によってコードされる422アミノ酸長の転写因子のホモ接合変異を含むマウスで確認されており、このマウスでは眼や鼻腔が形成されず、「小眼」マウス（PAX10 sey/sey）と呼ばれる。[ 19 ] [ 20 ] PAX6の欠失も同様の異常な表現型を誘導し、変異によってタンパク質が機能を失うことを示唆している。 PAX6 は、眼胞やその上にある表面外胚葉など、これらの構造の前駆細胞を形成する際の初期の細胞決定における役割により、網膜、水晶体、角膜の形成に不可欠です。[ 20 ] PAX10 変異はまた、類似の前駆構造のために鼻腔の発達を妨げ、小眼マウスは PAX10 mRNA を発現しません。[ 21 ]機能的な pax6 を欠くマウスは、妊娠 9～10 日頃に正常なマウスの胚と表現型が区別できるようになります。[ 22 ] PAX6 遺伝子が眼、鼻、中枢神経系の発達に影響を及ぼす正確なメカニズムと分子成分の完全な解明はまだ研究中ですが、PAX6 の研究により、これらの哺乳類の身体系の発達と遺伝的複雑さに対する理解が深まりました。

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000007372 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000027168 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, Hodgson S, Prosser J, Seawright A, Hastie N, van Heyningen V (1992年8月). 「無虹彩症患者2名においてヒトPAX6遺伝子の変異が認められる」. Nature Genetics . 1 (5): 328–32 . doi : 10.1038/ng0892-328 . PMID 1302030. S2CID 13736351 .  
  6. ^ Fernald RD (2004). 「目：多様性、発達、そして進化」.脳、行動、進化. 64 (3): 141–7 . doi : 10.1159/000079743 . PMID 15353906. S2CID 7478862 .  
  7. ^ a b Davis LK, Meyer KJ, Rudd DS, Librant AL, Epping EA, Sheffield VC, Wassink TH (2008年5月). 「Pax6 3'欠失は無虹彩症、自閉症、精神遅滞を引き起こす」 . Human Genetics . 123 (4): 371–8 . doi : 10.1007/s00439-008-0484- x . PMC 2719768. PMID 18322702 .  
  8. ^ Walcher T, Xie Q, Sun J, Irmler M, Beckers J, Öztürk T, Niessing D, Stoykova A, Cvekl A, Ninkovic J, Götz M (2013年3月). 「Pax6のペアドメインの機能解析により、神経新生と増殖を調整する分子メカニズムが明らかになる」 . Development . 140 ( 5): 1123–36 . doi : 10.1242/dev.082875 . PMC 3583046. PMID 23404109 .  
  9. ^ Sun J, Rockowitz S, Xie Q, Ashery-Padan R, Zheng D, Cvekl A (2015年8月). 「Pax6のin vivo DNA結合メカニズムの同定と前脳および水晶体発達におけるPax6依存性遺伝子制御ネットワークの再構築」 . Nucleic Acids Research . 43 (14): 6827–46 . doi : 10.1093 / nar/gkv589 . PMC 4538810. PMID 26138486 .  
  10. ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (2014年9月). 「マウス水晶体発達におけるBcl9タンパク質のPax6依存的かつβ-カテニン非依存的な機能」 . Genes & Development . 28 (17): 1879–84 . doi : 10.1101/gad.246140.114 . PMC 4197948. PMID 25184676 .  
  11. ^ Gehring WJ, Ikeo K (1999年9月). 「Pax 6：眼の形態形成と進化の解明」. Trends in Genetics . 15 (9): 371–7 . doi : 10.1016/S0168-9525(99)01776-X . PMID 10461206 . 
  12. ^ Irvine SQ, Fonseca VC, Zompa MA, Antony R (2008年5月). 「ホヤ類Ciona intestinalisにおけるPax6遺伝子のシス制御機構」 . Developmental Biology . 317 (2): 649– 59. doi : 10.1016/j.ydbio.2008.01.036 . PMC 2684816. PMID 18342846 .  
  13. ^ Fabian P, Kozmikova I, Kozmik Z, Pantzartzi CN (2015). 「基底脊索動物および脊椎動物におけるPax2/5/8およびPax6の選択的スプライシングイベント：ペアボックスドメインに焦点を当てて」 . Frontiers in Genetics . 6 : 228. doi : 10.3389/fgene.2015.00228 . PMC 4488758. PMID 26191073 .  
  14. ^ Bhatia S, Monahan J, Ravi V, Gautier P, Murdoch E, Brenner S, van Heyningen V, Venkatesh B, Kleinjan DA (2014年3月). 「PAX6遺伝子座における古代の保存された非コード配列の調査は、複雑に入り組んだシス制御群島の景観を明らかにする」 . Developmental Biology . 387 (2): 214–28 . doi : 10.1016/j.ydbio.2014.01.007 . PMID 24440152 . 
  15. ^ a b Ravi V, Bhatia S, Gautier P, Loosli F, Tay BH, Tay A, Murdoch E, Coutinho P, van Heyningen V, Brenner S, Venkatesh B, Kleinjan DA (2013). 「ゾウリムシのPax6遺伝子座の配列決定により、脊椎動物ゲノムにおけるPax6遺伝子ファミリーが古代の重複と分岐によって形成されたことが明らかになった」 . PLOS Genetics . 9 (1) e1003177. doi : 10.1371/journal.pgen.1003177 . PMC 3554528. PMID 23359656 .  
  16. ^ Anderson TR, Hedlund E, Carpenter EM (2002年6月). 「前脳発達におけるPax6プロモーター活性と転写産物発現の差異」 .発達メカニズム. 114 ( 1–2 ): 171–5 . doi : 10.1016/ s0925-4773 (02)00051-5 . PMID 12175506. S2CID 15085580 .  
  17. ^ Zhu J, Palliyil S, Ran C, Kumar JP (2017年6月). 「ショウジョウバエPax6は眼触角原基全体の発達を促進し、成虫の頭部形成を確実にする」 .米国科学アカデミー紀要. 114 (23): 5846– 5853. Bibcode : 2017PNAS..114.5846Z . doi : 10.1073/pnas.1610614114 . PMC 5468661. PMID 28584125 .  
  18. ^ Punzo C, Plaza S, Seimiya M, Schnupf P, Kurata S, Jaeger J, Gehring WJ (2004年8月). 「ショウジョウバエにおける無眼球と無眼球の双子の機能的相違」 .発達. 131 (16): 3943–53 . doi : 10.1242/dev.01278 . PMID 15253940 . 
  19. ^ a b Freund C, Horsford DJ, McInnes RR (1996). 「転写因子遺伝子と眼の発達：遺伝学的視点」 .ヒト分子遺伝学. 5 Spec No: 1471–88 . doi : 10.1093/hmg/5.Supplement_1.1471 . PMID 8875254 . 
  20. ^ a b Walther C, Gruss P (1991年12月). 「マウスのペアボックス遺伝子であるPax-6は発達中の中枢神経系で発現する」. Development . 113 (4): 1435–49 . doi : 10.1242/dev.113.4.1435 . PMID 1687460 . 
  21. ^ Grindley JC, Davidson DR, Hill RE (1995年5月). 「眼と鼻の発達におけるPax-6の役割」. Development . 121 (5): 1433–42 . doi : 10.1242/dev.121.5.1433 . PMID 7789273 . 
  22. ^ Kaufman MH, Chang HH, Shaw JP (1995年6月). 「ホモ接合性小眼（Sey/Sey）胚および新生マウスにおける頭蓋顔面異常」 . Journal of Anatomy . 186 (3): 607–17 . PMC 1167018. PMID 7559133 .  

さらに読む

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PAX6&oldid=1314602948」より取得