IRX3

IRX3
識別子
エイリアスIRX3、IRX-1、IRXB1、イロコイ ホメオボックス 3
外部IDオミム: 612985 ; MGI : 1197522 ;ホモロジーン: 7385 ;ジーンカード: IRX3 ; OMA : IRX3 - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

79191

16373

アンサンブル

ENSG00000177508

ENSMUSG00000031734

ユニプロット

P78415

P81067

RefSeq (mRNA)

NM_024336

NM_001253822 NM_008393

RefSeq（タンパク質）

NP_077312

NP_001240751 NP_032419

場所（UCSC）16章: 54.28 – 54.29 Mb8番地: 92.53 – 92.53 Mb
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ウィキデータ
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イロコイクラスホメオドメインタンパク質IRX-3は、イロコイホメオボックスタンパク質3としても知られ、ヒトではIRX3遺伝子によってコードされているタンパク質である。[ 5 ]

発見と名前

イロコイファミリー遺伝子は、外部感覚器官の発達に影響を与える遺伝子を同定するために設計された突然変異誘発実験中に、ショウジョウバエで発見されました。このファミリーの遺伝子をノックアウトすると、ショウジョウバエはイロコイ族アメリカインディアンを彷彿とさせる独特の剛毛の模様を呈し、後に彼らにちなんで命名されました。[ 6 ]これらの遺伝子の分子的特性により、C.エレガンスや他のいくつかの脊椎動物における相同遺伝子の同定が可能になりました。[ 7 ]

関数

IRX3 はイロコイホメオボックス遺伝子ファミリーのメンバーであり、神経発生の初期段階で役割を果たします。[ 8 ]このファミリーのメンバーは、脊椎動物の胚のパターン形成中に複​​数の役割を果たしているようです。[ 5 ] [ 9 ] 特に、IRX3 は脊髄でのパターン形成に寄与し、モルフォゲン勾配を転写イベントに変換し、NKX2-2によって直接制御されます。[ 10 ] Irx3 遺伝子は、他のさまざまなホメオドメイン因子と連携して神経領域の細分化を制御します。これらの因子はすべて、底板から発せられるソニックヘッジホッグ分子に応答して、背腹軸に沿った部分的に重複するドメインで発現します。これらのシグナルの組み合わせによって 5 つの領域が定義され、各領域から 5 種類のニューロン (V0、V1、V2、MN、および V3) が生成されます。例えば、V2ニューロンを生成する領域ではIrx3とNkx6.1の両方が発現しているのに対し、MNニューロンを形成する領域ではNkx6.1のみが発現している。MN領域におけるIrx3の過剰発現は、MNをV2ニューロンへと変換する。[ 11 ]

Irx3 は心臓の心室でも発現しており、出生後の心室伝導系（VCS）の成熟と電気生理学的機能を制御している。胎児期には心室小柱（VCS のプルキンエ線維に発達する）で発現し、成熟した心臓ではその発現は VCS に限定される。[ 12 ] Irx3 の機能は VCS 構成因子の急速伝導特性に必要であり、これは急速な電気伝播を促進する主要ギャップ結合であるGja5によってコード化されたコネキシン 40 の間接的な活性化と、 Gja1によってコード化されたコネキシン 43 の抑制によって達成される。Irx3 が欠損すると、マウスは異常な心臓電気生理学的症状（QRS 持続時間の延長、R 波のノッチ）を示す。[ 13 ] [ 14 ]さらに、IRX3はブルガダ症候群や脚ブロックなどのヒトの伝導障害と関連している[ 15 ]（これはIrx3 -/-マウスでも観察される）。

臨床的意義

肥満との関連

FTO内の肥満関連非コード配列は、ヒト、マウス、ゼブラフィッシュにおいてIRX3およびFTOのプロモーターと相互作用する。肥満関連一塩基多型は、ヒト脳におけるIRX3（FTOではない）の発現と関連している。IRX3の発現と体質量および体組成との直接的な関連は、IRX3欠損マウスの体重が25～30%減少したことから示された。これは、IRX3が肥満に影響を与えることを示唆している。[ 16 ] IRX3およびIRX5経路の操作は、ヒト細胞培養において肥満マーカーを減少させることも示されている。[ 17 ] FTOおよびIRX3遺伝子の遺伝的変異は高い連鎖不平衡 状態にあり、肥満リスクと関連している。[ 18 ]

急性白血病における異常発現

IRX3 は、 B-ALLの約 20% 、 AMLの約 30% 、T-ALLの約 50% で異常発現しています。[ 19 ] IRX3 単独の発現は、骨髄培養において造血幹細胞および前駆細胞 (HSPC) を不死化し、生体内でリンパ性白血病を誘発することができます。FTOイントロン8の局所的欠失は、成人の T-ALL 患者の約 2% と小児のT-ALL患者の約 6% に発生し、異常なIRX3発現を引き起こします。[ 20 ]通常、 IRX3の近位プロモーターはFTOイントロン 8に結合して、IRX3発現を抑制する長距離の「プロモーター テザー」を形成します。この「プロモーター テザー」の反復的な欠失により、IRX3発現を引き起こす遠位の発生スーパーエンハンサーの乗っ取りが可能になります。[ 20 ] AMLでは、FTOイントロン8は、クラスター化されたエンハンサーエレメントとIRX3の発現を制御し骨髄分化を阻害する長い非コードRNAからなるシス制御モジュールの位置でもある。 [ 21 ]これらの発見は、 FTO遺伝子とIRX3遺伝子 間の複雑な制御関係をさらに深めるものである。

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000177508 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000031734 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ a b「Entrez Gene: iroquois homeobox 3」。
  6. ^ Chaudière CD, Leyns L (1992). 「ショウジョウバエにおける感覚器官の決定：相互作用遺伝子の探索」 .国際発生生物学誌. 36 ( 85–91 ).
  7. ^ Cavodeassi F, Modolell J, Gómez-Skarmeta JL (2001年8月). 「イロコイ族の遺伝子ファミリー：体作りから神経パターン形成まで」. Development . 128 (15): 2847–2855 . doi : 10.1242/dev.128.15.2847 . hdl : 10261/198505 . PMID 11532909 . 
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さらに読む

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