CTCF

CTCF
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスCTCF、MRD21、CCCTC結合因子、FAP108、CFAP108
外部IDOMIM : 604167 ; MGI : 109447 ; HomoloGene : 4786 ; GeneCards : CTCF ; OMA : CTCF - オルソログ
オルソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10664

13018

アンサンブル

ENSG00000102974

ENSMUSG00000005698

ユニプロット

P49711

Q61164

RefSeq (mRNA)

NM_001191022 NM_006565 NM_001363916

NM_181322 NM_001358924

RefSeq（タンパク質）

NP_001177951 NP_006556 NP_001350845

場所（UCSC）16章: 67.56 – 67.64 Mb8章: 105.64 – 105.68 Mb
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ウィキデータ
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転写抑制因子CTCFは、 11-亜鉛フィンガータンパク質またはCCCTC結合因子としても知られ、ヒトではCTCF遺伝子によってコードされている転写因子です。[ 5 ] [ 6 ] CTCFは、転写制御、インシュレーター活性、V(D)J組換え[ 7 ] 、クロマチン構造 の制御など、多くの細胞プロセスに関与しています。[ 8 ]

発見

CCCTC結合因子（CTCF）は、ニワトリc-myc遺伝子の負の調節因子として発見されました。このタンパク質は、コア配列CCCTCの3つの規則的な繰り返し配列に結合することが発見され、CCCTC結合因子と命名されました。[ 9 ]

関数

CTCFは当初転写因子として発見され[ 9 ]、その結合のほとんどは他の転写因子と組み合わせてシス調節領域で行われますが[ 10 ] 、その後の研究はクロマチンの3D構造を制御する役割へと移行しました。[ 8 ] CTCFは、クロマチンループで接続できるDNA上の離れた領域をブックマークし、このようなループはクロマチンコンパートメント、ドメイン、ナノドメイン、領域、およびトポロジカル関連ドメイン（TAD）やラミナ関連ドメイン（LAD）などの特定の構造の作成に関与します。[ 11 ]また、活性DNAとヘテロクロマチンDNAの境界を定義します。

DNA の 3D 構造は遺伝子の制御に影響を及ぼしているので、CTCF の活性は遺伝子の発現に影響を及ぼします。CTCF は、エンハンサーとプロモーターの相互作用をブロックする配列であるインスレーターの活性の主要な部分であると考えられています。CTCF の結合は、遺伝子発現を促進および抑制することも示されています。CTCF がループ形成活性のみで遺伝子発現に影響を及ぼすのか、それとも他の未知の活性があるのか​​は不明です。[ 8 ]最近の研究では、TAD の境界を定めることに加えて、CTCF はプロモーター–エンハンサー ループ (多くの場合プロモーター近位領域に位置する) を仲介して、1 つの TAD 内でのプロモーター–エンハンサー相互作用を促進することが示されています。[ 12 ]これは、CTCF のサブポピュレーションがRNA ポリメラーゼ II (Pol II) タンパク質複合体と会合して転写を活性化するという概念と一致しています。 CTCFは、転写因子に結合したエンハンサーを転写開始部位近位の調節エレメントに架橋し、ポリメラーゼIIと相互作用して転写を開始するのを助ける可能性が高い。これは、CTCFが転写調節配列間の接触を促進する役割を果たしていることを裏付けている。このモデルは、βグロビン遺伝子座に関する先行研究によって実証されている。

観察された活動

CTCFの結合は多くの効果を持つことが示されており、以下に列挙する。いずれの場合も、CTCFが直接的に結果を引き起こすのか、それとも間接的に（特にループ形成を通して）引き起こすのかは不明である。

転写制御

タンパク質CTCFは、H-19インプリンティング制御領域（ICR）に結合し、特異的メチル化領域1（DMR1）およびMAR3とともにインスリン様成長因子2遺伝子の抑制に重要な役割を果たしている。[ 13 ] [ 14 ]

絶縁

CTCFは標的配列要素に結合することで、エンハンサーとプロモーター間の相互作用を阻害し、エンハンサーの活性を特定の機能領域に限定することができます。CTCFはエンハンサー阻害作用に加えて、ヘテロクロマチン構造の拡散を防ぐクロマチンバリアとしても機能します[ 15 ]。

クロマチン構造の制御

コヒーシンリングを介したDNAループの押し出し

CTCFは物理的に自身に結合してホモ二量体を形成し、[ 16 ] これにより結合したDNAがループを形成する。[ 17 ] CTCFは核ラミナに結合したDNAセクションの境界にも頻繁に発生する。[ 11 ]クロマチン免疫沈降法（ChIP）に続いてChIP-seqを用いたところ、CTCFはコヒーシンと共にゲノムワイドに局在し、遺伝子調節機構や高次クロマチン構造に影響を及ぼすことが明らかになった。 [ 18 ] [ 19 ]現在、DNAループはループ押し出し機構によって形成されると考えられており、コヒーシンリングはCTCFに出会うまでDNAに沿って活発に転座する。コヒーシンを止めるには、CTCFが適切な方向にある必要がある。[ 20 ] [ 21 ]

RNAスプライシングの制御

CTCF結合はmRNAスプライシングに影響を及ぼすことが示されている。[ 22 ]

DNA結合

CTCFはコンセンサス配列RCCASNAGRKGGCRS（IUPAC表記）に結合する。[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]この配列は、その構造において11個のジンクフィンガーモチーフによって定義される。CTCFの結合は、結合したDNAのCpGメチル化によって阻害される。 [ 26 ]一方、CTCFの結合は、DNAメチル化の広がりの境界を設定する可能性がある。[ 27 ]最近の研究では、CTCFの結合喪失は局所的なCpGメチル化を増加させると報告されており、これはヒトゲノムにおけるCTCFの別のエピジェネティックリモデリングの役割を反映している。[ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]

CTCFは、19種類の多様な細胞タイプ（12種類の正常細胞と7種類の不死細胞）で平均約55,000個のDNA部位に結合し、19種類の細胞タイプ全体では合計77,811個の異なる結合部位に結合します。[ 31 ] CTCFは、ジンクフィンガー のさまざまな組み合わせを利用して複数の配列に結合できるため、「多価タンパク質」と呼ばれています。[ 5 ] 30,000を超えるCTCF結合部位が特徴付けられています。[ 32 ]ヒトゲノムには、細胞タイプに応じて15,000～40,000個のCTCF結合部位が含まれており、遺伝子調節においてCTCFが幅広い役割を果たしていることを示唆しています。[ 15 ] [ 23 ] [ 33 ]さらに、CTCF結合部位はヌクレオソーム位置決めアンカーとして機能するため、さまざまなゲノムシグナルを整列させるために使用する場合、複数の隣接するヌクレオソームを容易に識別できます。[ 15 ] [ 34 ]一方、高解像度のヌクレオソームマッピング研究では、細胞タイプ間のCTCF結合の違いはヌクレオソームの位置の違いに起因する可能性があることが実証されています。[ 35 ]一部の遺伝子のCTCF結合部位におけるメチル化の喪失は、男性不妊症を含むヒトの疾患に関連していることが判明しています。[ 24 ]

タンパク質間相互作用

CTCFは自身に結合してホモ二量体を形成する。[ 16 ] CTCFはYボックス結合タンパク質1と相互作用することも示されている。[ 36 ] CTCFはコヒーシンとも共局在し、コヒーシンは1本または2本のDNA鎖をリング状構造を通して能動的に転座させることでクロマチンループを押し出し、適切な方向でCTCFと出会う。[ 37 ] CTCFはChd4やSnf2h（SMARCA5 ）などのクロマチンリモデラーと相互作用することも知られている。[ 10 ]

参考文献

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