KLF15

KLF15
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKLF15、KKLF、クルッペルのような因子 15、クルッペルのような因子 15
外部IDオミム：606465; MGI : 1929988;ホモロジーン: 8553;ジーンカード：KLF1​​5; OMA :KLF15 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

28999

66277

アンサンブル

ENSG00000163884

ENSMUSG00000030087

ユニプロット

Q9UIH9

Q9EPW2

RefSeq (mRNA)

NM_014079

NM_023184
NM_001355668

RefSeq（タンパク質）

NP_054798

NP_075673
NP_001342597

場所（UCSC）3 章: 126.34 – 126.36 Mb6番目の文字: 90.44 – 90.45 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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クルッペル様因子15は、ヒトにおいてはクルッペル様因子ファミリーに属するKLF15遺伝子[5]によってコードされるタンパク質である。以前の名称であるKKLFは、腎臓濃縮型クルッペル様因子（kidney-enriched Krüppel-like factor）の略である[6]。

表現

活性化グルココルチコイド受容体はKLF15の発現をアップレギュレーションする。[7]

KLF15は絶食によって増加し、摂食およびPI3Kシグナル伝達を介したインスリンによって減少する。KLF15はグルココルチコイドシグナル伝達によって増加し、PI3Kの阻害によっても増加する。インスリンとその拮抗ホルモンは肝臓におけるKLF15の発現を制御する。培養肝細胞におけるKLF15の強制発現は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPCK）遺伝子の発現とプロモーター活性の両方を増加させた。[8]

ヒトとマウスの両方において、KLF15の濃度は運動に応じて2～3倍に増加し、筋組織の脂肪燃焼能力と筋力発揮能力を制御します。マウスにおけるKLF15遺伝子の欠損は、効率的な脂肪燃焼を阻害し、有酸素運動の持続を阻害することが示されています。[9]

肥満マウスでは、脂肪組織中のKLF15の発現が低下している。KLF15を過剰発現するaP2-KLF15 Tgマウスはインスリン抵抗性を呈し、高脂肪食の維持による肥満の発症に抵抗性を示す。しかし、インスリン分泌の増強に伴い、耐糖能も改善する。このインスリン分泌の増強は、白色脂肪組織におけるステアロイルCoAデサチュラーゼ1（SCD1）の発現低下と、それに伴う酸化ストレスの低下に起因する。これは、aP2-KLF15 Tgマウスの白色脂肪組織（WAT）におけるSCD1発現の回復が、白色脂肪組織における酸化ストレスの増加と、高血糖に伴うインスリン分泌の減少を示したという知見によって裏付けられている。このデータは、酸化ストレスの調節を介して白色脂肪組織と膵β細胞の間で相互作用が起こっている一例を示している。 [10]

EMSAとChIPによる欠失・変異解析により、USF1とSplはそれぞれKLF15プロモーター領域のEボックスin-80～in-45とGCボックスin-189～in-155に結合し、KLF15遺伝子の転写を調節することが実証された。[11]

遺伝子制御

HSD17B5プロモーターにおけるKLF15結合部位は、テストステロン産生の上昇につながる。さらに、インスリン、グルココルチコイド、cAMPと組み合わせたKLF15の過剰発現は、H295R細胞における脂肪形成を刺激した。in silicoおよびRT-PCR解析により、KLF15遺伝子プロモーターは組織特異的な選択的スプライシングを受けることが示された。[12]

KLF15は、 SP1によって阻害されるBMPER発現の強力かつ直接的な活性化因子である。BMPERはエンドセリン-1によって阻害され、これはエンドセリンによるKLF15阻害を介している可能性がある。[13]

LRP5プロモーターにはKLF15結合部位がある。[ 14]

KLF15はMEF2Aと特異的に相互作用し、MEF2A部位近位のKLF15結合部位を介してGLUT4プロモーターを相乗的に活性化する。心筋および骨格筋で発現するmiR-133はKLF15を標的としてGLUT4の発現を制御し、心筋細胞の代謝制御に関与している。[15] [16]

形質転換成長因子β1（TGFβ1）はKLF15の発現を著しく低下させる。アデノウイルスによるKLF15の過剰発現は、新生児ラット心室線維芽細胞におけるCTGFの基底発現およびTGFβ1誘導発現を阻害する。大動脈バンディングを受けたKLF15-/-マウスの心臓では、CTGFレベルの増加と線維化が認められた。KLF15はCTGFプロモーターの基底発現およびTGFβ1誘導を阻害する。KLF15は、Smad3-DNA結合に有意な影響を与えることなく、CTGFプロモーターへのコアクチベータP/CAFのリクルートを阻害する。KLF15は、CTGF発現および心臓線維化の新たな負の調節因子として関与している。[17]

KLF15はミオカルディンを阻害する。TGFβを介したp38 MAPKの活性化はKLF15を減少させ、ミオカルディンの発現を亢進させ、心房性ナトリウム利尿因子などの血清反応因子標的遺伝子の発現を刺激し、最終的には左室肥大を引き起こし、しばしば心不全へと進行する。[18]

KLF15とSp1の組み合わせは、アセチルCoA合成酵素2（AceCS2）プロモーターの相乗的な活性化をもたらしました。AceCS2はミトコンドリアマトリックス中のクエン酸回路を介した酸化反応に必要なアセチルCoAを生成します。断食はKLF15を活性化し、AceCS2を活性化しました。[19]

プロゲステロン受容体を介したクルッペル様因子15（KLF15）の誘導は、 E2F1プロモーター内のGCに富むDNAに結合でき、プロゲスチンによるE2F1発現の最大誘導に必要である。[20]

KLF15はGATA4とMEF2の阻害によって心臓肥大の阻害剤として機能する可能性がある。[21]

REDD1とKLF15は、骨格筋におけるグルココルチコイド受容体（GR）の直接的な標的遺伝子である。KLF15は、BCAT2遺伝子の活性化を伴う独自のメカニズムを介してmTOR活性を阻害する。KLF15は、E3ユビキチンリガーゼであるアトロギン-1遺伝子とSMuRF1遺伝子の発現をアップレギュレーションし、筋線維のサイズを負に制御する。[22]

腎臓特異的なCLC塩素イオンチャネルであるCLC-K1とCLC-K2は、組織特異的に転写制御されている。KLF15（KKLF）は、肝臓、腎臓、心臓、骨格筋に豊富に発現している。腎臓では、KKLFタンパク質はCLC-K1とCLC-K2が発現していない間質細胞、メサンギウム細胞、ネフロンセグメントに局在していた。KKLFとMAZタンパク質はCLC-K1 GAエレメントに配列特異的に結合する。MAZはCLC-K1遺伝子転写に強い活性化効果を示したが、KKLFとMAZの共発現はMAZの活性化効果を阻害すると考えられた。[23]

臨床的意義

KLF15は糖新生酵素およびアミノ酸分解酵素の遺伝子発現の調節に重要な役割を果たしており、メトホルミンの糖新生阻害効果は少なくとも部分的にはKLF15のダウンレギュレーションとそれに伴うこれらの遺伝子発現の減弱によって媒介されている。[24]

Klf15濃度は、心不全および大動脈瘤組織において著しく低下している。Klf15を欠損したマウスは、 p53依存的およびp300 アセチルトランスフェラーゼ依存的に心不全および大動脈瘤を発症する。KLF15の活性化は、p300を介したp53のアセチル化を阻害する。逆に、Klf15欠損は心臓および大動脈におけるp53の過剰アセチル化をもたらし、この所見はヒト組織でも再現される。最終的に、Klf15欠損マウスはp53の欠失またはp300の阻害によって回復する。これらの知見は、心不全および大動脈瘤形成の病態生物学に共通する分子的摂動を浮き彫りにし、KLF15機能の制御がこれらの病態の治療における効果的なアプローチとなる可能性を示唆している。[25]

KLF15遺伝子の発現は、 3T3-L1前駆脂肪細胞から脂肪細胞への分化過程において顕著に亢進する。NIH 3T3細胞およびC2C12細胞におけるKLF15の異所性発現は、脂肪細胞分化誘導因子存在下で脂質蓄積とPPAR-γの発現を誘導した。3T3細胞におけるC/EBPbeta、C/EBPdelta、またはC/EBPalphaの異所性発現もまた、脂肪細胞分化誘導因子存在下でKLF15の発現を誘導した。KLF15とC/EBPalphaは相乗的に作用し、3T3-L1脂肪細胞におけるPPARgamma2遺伝子プロモーター活性を増強することから、KLF15はPPARgamma発現の制御を介して3T3-L1細胞の脂肪形成において重要な役割を果たすことが示唆される。[26]

赤血球系クルッペル様因子（EKLFTAD）の最小転写活性化ドメインには、EKLFTAD1とEKLFTAD2という2つの機能サブドメインがあり、そのうちEKLFTAD2はKLF15に保存されている。EKLFTAD2は、TFIIHのTfb1/p62サブユニットのアミノ末端PHドメイン（Tfb1PH/p62PH）とCREB結合タンパク質/p300の4つのドメインに結合する。[27]

KLF15は、 B型肝炎ウイルスのコアおよび表面プロモーターの新規転写活性化因子です。KLF15は、HBV遺伝子発現およびウイルス複製を減少させる潜在的な治療標的となる可能性があります。[28]

KLF15発現の概日リズム制御は、心臓細胞からのカリウム流出に影響を与えるkChIP2の発現を制御する。KLF15またはkChIP2の発現が多すぎたり少なすぎたりすると、不整脈を引き起こす可能性がある。[29]

げっ歯類では、KLF15はDNA合成に関与するタンパク質であるMCM2の産生を阻害することで子宮内膜におけるエストラジオールとプロゲステロンの作用を制御するようであり、KLF15の作用を促進することで子宮内膜がんや乳がん、その他のエストロゲン関連疾患を予防または治療できる可能性が示唆されている。[30]

参考文献

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さらに読む

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