HNF1A

HNF1A
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスHNF1A、HNF-1A、HNF1、IDDM20、LFB1、MODY3、TCF-1、TCF1、HNF1ホメオボックスA、HNF4A、HNF1alpha
外部IDオミム: 142410 ; MGI : 98504 ;ホモロジーン: 459 ;ジーンカード：HNF1A ; OMA : HNF1A - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

6927

21405

アンサンブル

ENSG00000135100

ENSMUSG00000029556

ユニプロット

P20823

P22361

RefSeq (mRNA)

NM_000545 NM_001306179

NM_009327

RefSeq（タンパク質）

NP_000536 NP_001293108 NP_000536.5 NP_001293108.1

NP_033353

場所（UCSC）12章: 120.98 – 121 Mb5章: 115.09 – 115.11 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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HNF1ホメオボックスA（肝細胞核因子1ホメオボックスA）は、HNF1Aとしても知られ、 12番染色体上のヒト遺伝子です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]多くの組織や細胞型で普遍的に発現しています。[ 8 ]この遺伝子によってコードされるタンパク質は、肝臓で多く発現している転写因子であり、いくつかの肝臓特異的遺伝子の発現の調節に関与しています。 [ 9 ] HNF1A遺伝子の変異は、糖尿病を引き起こすことが知られています。[ 10 ] HNF1A遺伝子には、冠動脈疾患のリスク増加に関連するSNPも含まれています。[ 11 ]

構造

遺伝子

HNF1A遺伝子は12番染色体の12q24.2領域に位置し、10個の[ 12 ]エクソンから構成されています[ 7 ]。この遺伝子は選択的スプライシングによって8つのアイソフォームを生成します[ 13 ]。

タンパク質

このタンパク質はHNF1ホメオボックスファミリーに属している。[ 13 ]このタンパク質には3つの機能ドメインが含まれている：N末端二量体化ドメイン（残基1〜32）、非定型POU-ホメオドメインを含む二部DNA結合モチーフ（残基98〜280）、およびC末端トランス活性化ドメイン（残基281〜631）である。[ 14 ] [ 15 ]また、二量体化ドメインとDNA結合ドメインを接続する柔軟なリンカー（残基33〜97）も存在する。[ 15 ] 2つのαヘリックスがターンで区切られた4ヘリックス束を形成する二量体化ドメイン、ヘリックス-ターン-ヘリックス構造を形成するDNA結合モチーフ、およびモチーフに含まれる3つのαヘリックスからなるPOU-ホメオドメインの結晶構造が解明されている。このホメオドメインは、標準的なホメオドメインフォールドと比較して、2番目と3番目のヘリックスの間に挿入された延長ループのために非定型であると考えられています。この非定型挿入は、界面を安定化させ、転写効率を向上させると考えられています。[ 14 ]一方、二量体化ドメインは、HNF-1αのホモ二量体化およびヘテロ二量体化を担っています。結果として生じる二量体には、αヘリックス1と1′からなる剛性の「ミニジッパー」が含まれ、非標準的なタイトターンによって、αヘリックス2と2′からなる柔軟なC末端に連結されています。[ 15 ]

関数

HNF-1αは、肝臓、腎臓、膵臓、腸、胃、脾臓、胸腺、精巣、およびヒトの皮膚のケラチノサイトとメラノサイトを含む内胚葉起源の臓器で発現している転写因子である。[ 16 ]腸管上皮細胞の増殖と細胞系統の分化に影響を及ぼすことが示されている。例えば、HNF1Aは成人Bリンパ球新生における重要な細胞内転写因子である。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] HNF-1αのグルコース代謝と糖尿病への関与が報告されており、膵β細胞におけるGLUT1およびGLUT2トランスポーターの発現や膵島におけるアンジオテンシン変換酵素2遺伝子の発現に関与している。[ 20 ] [ 21 ] HNF-1α は、ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV/CD26)など、2 型糖尿病の管理に関与するいくつかのタンパク質の転写を促進する可能性があります。 [ 22 ] [ 23 ] HNF-1α は、腸や腎臓の胆汁酸トランスポーターの転写制御因子であるなど、他の臓器のさまざまな代謝経路にも関与しています。 [ 24 ] HNF-1α は、特定のクラスの医薬品を取り込む肝臓有機カチオントランスポーターの促進に関与しているため、その機能喪失は薬物代謝の問題につながる可能性があります。[ 25 ]さらに、HNF-1α は、炎症に関与するフィブリノーゲン、C 反応性タンパク質、インターロイキン 1 受容体などの急性期タンパク質の発現を制御します。 [ 26 ]さらに、膵臓腫瘍と肝細胞腺腫におけるHNF-1αのレベルは有意に低い正常隣接組織よりもHNF-1αの発現が高いことが観察され、HNF-1αが腫瘍抑制因子として働く可能性が示唆された。[ 27 ] [ 28 ]

臨床的意義

HNF1Aの変異は、若年発症型3型糖尿病（「単一遺伝子性糖尿病」の一種）[ 6 ]や肝細胞腺腫を引き起こす可能性がある。HNF-1タンパク質は卵巣明細胞癌に存在する。[ 29 ] [ 30 ]

ヒトでは、HNF1Aの変異が低用量スルホニル尿素剤に反応する糖尿病を引き起こします。[ 31 ] HNF1Aのヘテロ接合性変異が原因で糖尿病患者にスルホニル尿素剤に対する極端な感受性が認められたことは、糖尿病患者におけるHNF1Aの関連性と、患者ケアにおいて薬理遺伝学がどのように貢献できるかを明確に示す例です。[ 32 ]例えば、HNF1Aの変異による若年発症型糖尿病の患者（30歳未満で診断された糖尿病症例全体の約3％を占める）は、スルホニル尿素剤による治療に非常に敏感で、インスリン治療からの移行に成功しています。[ 10 ]同様に、HNF1A遺伝子の変異によって引き起こされる糖尿病患者は、スルホニル尿素剤の低血糖作用に敏感であると言われています。高血糖の原因が、低血糖薬に対する反応を変えるようです。したがって、HNF-1α誘発性糖尿病はスルホニル尿素剤に対する顕著な感受性を示す。この薬理遺伝学的効果はHNF-1α欠損モデルと一致しており、高血糖の遺伝学的基盤は患者管理に影響を及ぼす可能性がある。[ 10 ] HNF1A遺伝子内の共通の遺伝的変異は、 2型糖尿病の発症リスクおよび早期発症糖尿病の浸透率の増加とも関連している[ 33 ]。

臨床マーカー

HNF1A遺伝子を含む27遺伝子座の組み合わせに基づく多座位遺伝リスクスコア研究では、冠動脈疾患の発症および再発リスクが高く、スタチン療法による臨床的ベネフィットも高い個人が特定されました。この研究は、地域コホート研究（マルメ食事とがん研究）と、一次予防コホート（JUPITERおよびASCOT）および二次予防コホート（CAREおよびPROVE IT-TIMI 22）の4つのランダム化比較試験に基づいています。[ 11 ]

相互作用

HNF1A は以下と相互作用することが示されています。

参照

参考文献

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