KLF1

KLF1
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスKLF1、CDAN4、EKLF、HBFQTL6、INLU、クルッペル様因子 1 (赤血球)、クルッペル様因子 1、EKLF/KLF1
外部IDオミム：600599; MGI : 1342771;ホモロジーン: 4785;ジーンカード：KLF1​​; OMA :KLF1 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

10661

16596

アンサンブル

ENSG00000105610

ENSMUSG00000054191

ユニプロット

Q13351

P46099

RefSeq (mRNA)

NM_006563

NM_010635

RefSeq（タンパク質）

NP_006554

NP_034765

場所（UCSC）19章: 12.88 – 12.89 Mb8章: 85.63 – 85.63 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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クルッペル様因子1は、ヒトにおいてKLF1遺伝子によってコードされるタンパク質です。KLF1遺伝子はヒトでは19番染色体、マウスでは8番染色体上にあります。クルッペル様因子1は、赤血球の適切な成熟に必要な転写因子です。

構造

この分子は、トランス活性化ドメインとクロマチンリモデリングドメインという2つのドメインから構成されています。カルボキシル（C）末端はDNAに結合する3つのC2H2ジンクフィンガーで構成され、アミノ（N）末端はプロリンに富み酸性です。[5]

関数

マウスを用いた研究により、KLF1が造血発達において重要な役割を果たすことが初めて実証されました。KLF1欠損（ノックアウト）マウスの胚は致死的な貧血症状を示し、成体βグロビンの転写を促進できず、胎生15日目までに死亡します。[6] KLF1の過剰発現は、循環血小板数の減少をもたらし、βグロビン遺伝子の発現を早めます。[7]

KLF1は、末期赤血球分化に必須の6つの細胞経路の制御を調整します。[8]

  1. 細胞膜と細胞骨格
  2. アポトーシス
  3. ヘムの合成と輸送
  4. 細胞周期
  5. 鉄の調達
  6. グロビンチェーン生産

また、βグロビン遺伝子の転写に不可欠な 3 つの主なプロセスにも関連付けられています。

  1. クロマチンリモデリング
  2. ガンマグロビンからベータグロビンへのスイッチの調節
  3. 転写活性化

KLF1は、βグロビン遺伝子プロモーターの「CACCC」モチーフに特異的に結合します。[6] このプロモーターに自然変異が生じると、ヒトにおいてβ+サラセミアが発生する可能性があります。サラセミアの有病率（世界中で200万人がこの形質を保有）は、KLF1が臨床的に重要であることを示しています。

臨床的意義

次世代シーケンシングの取り組みにより、ヒトKLF1の変異の有病率が驚くほど高いことが明らかになりました。[9]中国南部では、KLF1ヌルの子供が妊娠する確率は約1:24,000です。 [10]出生前輸血と骨髄移植を行えば、KLF1を持たずに生まれる可能性があります。[11] KLF1の変異のほとんどは、劣性機能喪失表現型につながりますが、[10]半優性変異がヒト[12]とマウス[13]で、まれな遺伝性貧血CDAタイプIVの原因であることが確認されています。追加の家系研究と臨床研究[14]により、HPFH KLF1関連疾患の分子遺伝学が明らかになり、KLF1がHbFの新しい量的形質遺伝子座（HBFQTL6）として確立されました。[15] KLF1がいくつかの赤血球抗原の発現において果たす役割の許容性は、一連の既知のKLF1変異によって証明されています。これらの変異は、ルター派血液型In(Lu)に対する修飾遺伝子効果にちなんで「ルター派阻害因子」と名付けられています。ホモ接合体のヒト生存例は知られておらず、KLF1ホモ接合マウスの胎生致死性を裏付けています。したがって、In(Lu)変異体は、赤血球が形成されるようなKLF1機能にとって著しくヘテロ不十分ですが、その名前の由来となったルーテル抗原（基底細胞接着分子）の発現に対して明らかな優性負の作用があります。また、コルトン（アクアポリン1）、Ok（CD147、すなわちEMMPRIN）、インディアン（CD44）、ダフィー（ダフィー抗原/ケモカイン受容体またはFy）、シアナ（ERMAP）、MN（グリコフォリンA）、Diego（バンド3）、P1、i、AnWj（CD44）などの発現の顕著ですが多少変動する阻害があります。これらは赤血球膜上の抗原であり、[16]その一部は、 CDAタイプIVの胎児ヘモグロビンの遺伝的持続の一部を引き起こすKLF1変異と重複する可能性があります。

参考文献

  1. ^ abc GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000105610 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ abc GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000054191 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「Human PubMed Reference:」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Brown RC, Pattison S, van Ree J, Coghill E, Perkins A, Jane SM, Cunningham JM (2002年1月). 「赤血球系Krüppel様因子の異なるドメインが内因性βグロビン遺伝子プロモーターにおけるクロマチンリモデリングとトランス活性化を調節する」. Molecular and Cellular Biology . 22 (1): 161–70 . doi :10.1128/mcb.22.1.161-170.2002. PMC 134232. PMID 11739731  . 
  6. ^ ab Perkins AC, Sharpe AH, Orkin SH (1995年5月). 「赤血球系CACCC転写因子EKLFを欠損したマウスにおける致死性βサラセミア」. Nature . 375 (6529): 318–22 . Bibcode :1995Natur.375..318P. doi :10.1038/375318a0. PMID  7753195. S2CID  4300395.
  7. ^ Tewari R, Gillemans N, Wijgerde M, Nuez B, von Lindern M, Grosveld F, Philipsen S (1998年4月). 「赤血球系Krüppel様因子（EKLF）は原始赤血球細胞および成熟赤血球細胞で活性を示し、β-グロビン遺伝子座制御領域の5'HS3の機能に必須である」. The EMBO Journal . 17 (8): 2334–41 . doi :10.1093/emboj/17.8.2334. PMC 1170576. PMID  9545245 . 
  8. ^ Tallack MR, Perkins AC (2010年12月). 「KLF1は末期赤血球分化のほぼすべての側面を直接制御する」. IUBMB Life . 62 (12): 886–90 . doi :10.1002/iub.404. PMID  21190291. S2CID  10762358.
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  12. ^ アルノー L、セゾン C、ヘリアス V、ルシアン N、ステシェンコ D、ジャラターナ MC、プレフ C、フォリゲ B、モントゥー L、ド ブルバーン AG、フランシーナ A、リポシュ P、フェネトー O、ダ コスタ L、ペイラール T、コフラン G、イルム N、ビルゲンス H、タマリー H、イオラスコン A、ドロネー J、チェルニア G、カートロンJP（2010年11月）。 「赤血球転写因子KLF1をコードする遺伝子の優性変異は、先天性赤血球生成異常性貧血を引き起こす」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。87 (5): 721– 7.土井:10.1016/j.ajhg.2010.10.010。PMC 2978953。PMID  21055716。 
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  14. ^ ボルグ J、パパドプロス P、ゲオルギツィ M、グティエレス L、グレッチ G、ファニス P、フィラクティデス M、フェルケルク AJ、ファン デル スペック PJ、シェリ CA、カッサー ​​W、ガルディス R、ファン アイケン W、オズギュル Z、ギルマンス N、ホウ J、ブジェヤ M、グロスフェルト FG、フォン リンダーン M、フェリーチェAE、パトリノスGP、フィリップセンS（2010年9月）。 「赤血球転写因子KLF1のハプロ不全は胎児ヘモグロビンの遺伝的持続を引き起こす」。自然遺伝学。42 (9): 801–5 .土井:10.1038/ng.630。PMC 2930131。PMID  20676099。 
  15. ^ ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝(OMIM): HBFQTL6 - 613566
  16. ^ ダニエルズ、ジェフ（2013年4月15日）『ヒト血液型（第3版）』ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、pp.  267– 270. ISBN 978-1-4443-3324-4。
  • PDBe-KBのUniProt : Q13351 (Krueppel 様因子 1) のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

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