FOXP3

FOXP3
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスFOXP3、AIID、DIETER、IPEX、JM2、PIDX、XPID、フォークヘッドボックスP3
外部IDオミム: 300292 ; MGI : 1891436 ;ホモロジーン: 8516 ;ジーンカード: FOXP3 ; OMA : FOXP3 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

50943

20371

アンサンブル

ENSG00000049768

ENSMUSG00000039521

ユニプロット

Q9BZS1

Q99JB6

RefSeq (mRNA)

NM_001114377 NM_014009

NM_001199347 NM_001199348 NM_054039

RefSeq（タンパク質）

NP_001107849 NP_054728

NP_001186276 NP_001186277 NP_473380

場所（UCSC）染色体X: 49.25 – 49.27 Mb染色体X: 7.44 – 7.46 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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FOXP3（フォークヘッドボックスP3）は、スカーフィンとも呼ばれ、免疫系の反応に関与するタンパク質です。 [ 5 ] FOXタンパク質ファミリーのメンバーであるFOXP3は、制御性T細胞の発生と機能における制御経路のマスターレギュレーターとして機能するようです。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]制御性T細胞は一般的に免疫反応を抑制します。癌では、制御性T細胞の過剰な活動により、免疫系による癌細胞の破壊が妨げられることがあります。自己免疫疾患では、制御性T細胞の活動の不足により、他の自己免疫細胞が自分の体の組織を攻撃する可能性があります。[ 9 ] [ 10 ]

正確な制御機構はまだ確立されていないが、FOXタンパク質はフォークヘッド/ウィングドヘリックスファミリーの転写制御因子に属し、転写中に同様のDNA結合相互作用を介して制御を行っていると推定されている。制御性T細胞モデル系において、FOXP3転写因子は制御性T細胞機能に関与する遺伝子のプロモーター領域を占有し、T細胞受容体の刺激後に重要な遺伝子の転写を阻害する可能性がある。[ 11 ]

2025年10月、メアリー・E・ブランコウ、フレッド・ラムズデル、志文坂口は、 FOXP3、T細胞、免疫システムの制御に関する研究によりノーベル生理学・医学賞を受賞しました。 [ 12 ]

構造

ヒトFOXP3遺伝子は11個のコードエクソンから構成されています。エクソン-イントロン境界は、マウスとヒトの遺伝子のコード領域全体で同一です。ゲノム配列解析により、FOXP3遺伝子はX染色体のp腕（具体的にはX p 11.23）にマッピングされています。[ 5 ] [ 13 ]

識別

2001年のネイチャー・ジェネティクス誌の論文では、当初はscurfinと呼ばれ、後にFOXP3として知られるようになったscurfy遺伝子産物が特定され、その破壊がマウスの致命的なリンパ増殖性疾患と関連付けられました。[ 5 ] [ 14 ]

生理

末梢免疫寛容におけるFOXP3 + T reg細胞の重要な役割 – 2025年ノーベル生理学・医学賞

FOXP3は、自然T制御細胞（nTreg 、 T細胞の系統）と適応型/誘導型T制御細胞（a/iTreg）の特異的マーカーであり、CD25やCD45RBなどの他のより特異的でないマーカーによっても識別されます。[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]動物実験では、FOXP3を発現するTregは、免疫寛容、特に自己寛容の伝達に重要です。 [ 15 ]

FOXP3陽性T細胞の誘導または投与は、動物実験において、糖尿病、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、甲状腺炎、腎疾患のモデルにおいて（自己免疫）疾患の重症度を著しく軽減した。[ 16 ]制御性T細胞を用いた移植片対宿主病の治療におけるヒト臨床試験では有効性が示されている。[ 17 ] [ 18 ]

さらなる研究により、T 細胞は当初考えられていたよりも本質的に可塑性があることが示されています。[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]これは、患者に移植された制御性 T 細胞が、制御性細胞ではなく炎症誘発性のT ヘルパー 17 (Th17) 細胞に変化する可能性があるため、治療での制御性 T 細胞の使用はリスクがある可能性があることを意味します。 [ 19 ] Th17 細胞は炎症誘発性であり、a/iTreg と類似の環境で生成されます。[ 19 ] Th17 細胞は TGF-β と IL-6 (または IL-21) の影響下で生成されますが、a/iTreg は TGF-β のみの影響下で生成されるため、炎症誘発性のシナリオと制御誘発性のシナリオの違いは、単一のインターロイキンの存在です。IL-6 か IL-21 かは、免疫学の研究室で決定的なシグナル分子として議論されています。 Foxp3 は、制御性 T 細胞 (T regまたは CD4 +細胞) を制御する主要な転写因子です。[ 22 ] CD4 +細胞は、細菌やウイルスなどの外来侵入者から動物を保護する役割を担う白血球です。[ 22 ]この遺伝子の機能障害により、X 連鎖自己免疫免疫不全症候群としても知られるIPEX 症候群(IPEX) や多くの癌が発生する可能性があります。[ 6 ] CD4 +細胞は厳密に制御されており、活性化して適切に機能するためにはSTAT -5 やAhRなどの複数の転写因子が必要ですが、FOXP3 は T reg系統のマスター制御因子として特定されています。[ 22 ] FOXP3 は、脱アセチル化酵素やヒストンアセチル化酵素などの制御因子がどのようなものかに応じて、転写活性化因子または抑制因子として機能します 。[ 22 ] FOXP3遺伝子はナイーブT細胞をT reg細胞に変換することも知られており、T reg細胞は生体内および生体外で抑制能力を発揮し、FOXP3が抑制を媒介する分子の発現を制御できることを示唆している。[ 22 ] FOXP3の遺伝子標的を明らかにすることは、T reg細胞の抑制能力を理解する上で非常に重要である可能性がある。

病態生理学

ヒトの疾患において、制御性T細胞、特にFOXP3を発現するT細胞の数の変化は、多くの病態で認められる。例えば、腫瘍のある患者では、FOXP3陽性T細胞が局所的に過剰に存在し、これが体の癌細胞の形成を抑制する能力を阻害する。[ 23 ]逆に、全身性エリテマトーデス（SLE）などの自己免疫疾患の患者では、FOXP3陽性細胞の相対的な機能不全が認められる。[ 24 ] FOXP3遺伝子は、IPEX症候群（免疫調節異常、多孔性内分泌障害、腸管症候群、X連鎖性）でも変異している。[ 25 ] [ 26 ] IPEXの患者の多くは、FOXP3のDNA結合フォークヘッドドメインに変異を有する。[ 27 ]

マウスでは、FOXP3遺伝子の変異（フォークヘッドドメインを欠失するタンパク質を生成するフレームシフト変異）が「Scurfy」の原因となります。これはX連鎖劣性マウス変異体であり、ヘミ接合体の雄では生後16～25日で致死的となります。 [ 5 ]これらのマウスは、 CD4 + Tリンパ球の過剰増殖、広範な多臓器浸潤、および多数のサイトカインの上昇を示します。この表現型は、 CTLA-4、TGF -β 、ヒト疾患IPEXの発現欠損、またはマウスにおけるFOXP3遺伝子の欠失（「scurfyマウス」）のマウスに類似しています。scurfyマウスで観察される病理は、CD4 + T細胞の活性を適切に制御できないことに起因すると考えられます。FOXP3遺伝子を過剰発現するマウスでは、T細胞の数が少なく観察されます。残存するT細胞は、胸腺の発達は正常に見えますが、増殖および細胞溶解反応が乏しく、インターロイキン-2の産生も乏しいことが知られています。組織学的分析により、末梢リンパ器官、特にリンパ節に適切な数の細胞が不足していることが示されました。

がんにおける役割

FOXP3 は制御性 T 細胞の分化に役割を果たしているほか、複数の証拠から、FOXP3 が癌の発生に重要な役割を果たしていることがわかります。

FOXP3の発現低下は、乳がん、前立腺がん、卵巣がん患者由来の腫瘍検体において報告されており、FOXP3が潜在的な腫瘍抑制遺伝子であることを示唆しています。また、膵臓がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、甲状腺がん、子宮頸がんなど、他のがん種由来の腫瘍検体でもFOXP3の発現が検出されています。しかし、これらの報告では対応する正常組織は解析されておらず、FOXP3がこれらの腫瘍において腫瘍形成促進分子なのか抑制分子なのかは不明でした。

FOXP3が癌の発生において腫瘍抑制性転写因子として機能することを強く裏付ける2つの機能的エビデンスが得られた。第一に、FOXP3は乳癌細胞および前立腺癌細胞において、HER2、Skp2、SATB1、MYCといった癌遺伝子の発現を抑制し、腫瘍抑制遺伝子P21およびLATS2の発現を誘導する。第二に、メラノーマ、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌の細胞株におけるFOXP3の過剰発現は、in vitroおよびin vivoにおいて顕著な増殖抑制効果を誘導する。しかしながら、この仮説は今後の研究でさらに検証する必要がある。

FOXP3は、CD39やCD8といった他の抗腫瘍酵素のリクルーターである。[ 6 ] CD39の過剰発現は、メラノーマ、白血病、膵臓がん、大腸がん、卵巣がんなど、複数のがん種の患者で認められる。[ 6 ]この過剰発現は腫瘍細胞を保護し、「エスケープ期」の形成を可能にしている可能性がある。[ 6 ]癌性腫瘍の「エスケープ期」とは、腫瘍が急速に増殖し、細胞外マトリックスから独立して独自の免疫抑制性腫瘍微小環境を形成することで、臨床的に見えなくなる段階である。[ 6 ]癌細胞が「エスケープ期」に達すると、免疫系を完全に回避できるようになり、免疫原性が低下し、臨床的に検出されにくくなるため、癌細胞は進行し、全身に転移する。一部の癌患者では、変異したCD4 +細胞の数が多いことも知られている。これらの変異細胞は、大量のTGF-βと IL- 10 (それぞれ形質転換成長因子βと阻害性サイトカイン) を産生し、免疫系へのシグナルを抑制して、腫瘍の脱出を可能にする。[ 6 ]そのため、 FOXP3 多型 (rs3761548) は、Treg細胞の活性とIL-10、IL-35、TGF-βなどの免疫調節性サイトカインの分泌に影響を与えることで、胃がんなどのがんの発生に寄与している可能性がある。[ 28 ]ある実験では、15 mer の合成ペプチド P60 が FOXP3 の機能阻害に成功した。 P60 は細胞内に侵入し、 FOXP3 に結合して、 FOXP3 が核に移行するのを阻害することで、これを実現した。[ 29 ]このため、 FOXP3 は転写因子NF -κB とNFAT を適切に抑制できなくなった。どちらもDNAの転写、サイトカイン産生、細胞生存を制御するタンパク質複合体である。[ 29 ]これにより、細胞のアポトーシス能力が阻害され、細胞周期が停止するため、影響を受けた癌細胞が生き残り、増殖する可能性があります。

自己免疫

FOXP3 制御経路の変異または破壊は、自己免疫甲状腺炎や1 型糖尿病などの臓器特異的な自己免疫疾患につながる可能性があります。[ 6 ]これらの変異は胸腺内で発達する胸腺細胞に影響します。FOXP3 によって制御されるこれらの胸腺細胞は、胸腺形成中に胸腺によって成熟した Treg 細胞に変換されます。[ 6 ]自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス (SLE) の患者は、胸腺形成プロセスに影響する FOXP3 変異を持ち、胸腺内での Treg 細胞の適切な発達を妨げていることがわかりました。[ 6 ]これらの機能不全の Treg細胞は、その転写因子によって効率的に制御されていないため、健康な細胞を攻撃し、これらの臓器特異的な自己免疫疾患につながります。 FOXP3が自己免疫系の恒常性維持を助けるもう一つの方法は、抑制を媒介する分子の発現を制御することです。例えば、FOXP3は細胞外アデノシンの細胞質への移行を促進します。[ 30 ]これは、腫瘍抑制に不可欠な律速酵素であるCD39をリクルートすることで行われます。CD39はATPをADPに加水分解することで、様々な細胞集団における免疫抑制を制御します。 [ 30 ]

参照

参考文献

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さらに読む

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