転写因子IIB

GTF2B
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスGTF2B、TF2B、TFIIB、一般転写因子IIB
外部IDオミム: 189963 ; MGI : 2385191 ;ホモロジーン: 1158 ;ジーンカード：GTF2B ; OMA : GTF2B - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2959

229906

アンサンブル

ENSG00000137947

ENSMUSG00000028271

ユニプロット

Q00403

P62915

RefSeq (mRNA)

NM_001514

NM_145546

RefSeq（タンパク質）

NP_001505

NP_663521

場所（UCSC）1 章: 88.85 – 88.89 Mb3 章: 142.47 – 142.49 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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転写因子II B（TFIIB）は、RNAポリメラーゼII前開始複合体（PIC）[ 5 ]の形成に関与し、転写開始を促進する汎用転写因子である。TFIIBは核内に局在し、DNA-TBP（TATA結合タンパク質）複合体に結合して安定化させ、RNAポリメラーゼIIやその他の転写因子をリクルートすることで、PIC形成のプラットフォームを提供する。TFIIBはTFIIB遺伝子[ 6 ] [ 7 ]によってコードされており、古細菌の転写因子Bと相同性があり、細菌のシグマ因子と類似している。[ 8 ]

構造

TFIIBは316個のアミノ酸からなる単一の33kDaポリペプチドである。[ 9 ] TFIIBは4つの機能領域、すなわちC末端コアドメイン、Bリンカー、Bリーダーおよびアミノ末端亜鉛リボンから構成される。

TFIIBは転写因子IIDのTATA結合タンパク質（TBP）サブユニット、[ 10 ] [ 11 ]およびRNAポリメラーゼIIのRPB1サブユニットとタンパク質間相互作用を形成する。[ 11 ]

TFIIBはTATA要素に隣接するプロモーター要素であるB認識要素（BRE）と配列特異的なタンパク質-DNA相互作用を形成する。[ 12 ] [ 13 ]

作用機序

PICの形成と転写開始におけるTFIIBの作用機序には6つのステップがある。[ 14 ]

  1. RNA ポリメラーゼ II は、TFIIB B コアと B リボンを介して DNA にリクルートされます。
  2. RNA ポリメラーゼ II は、TFIIB B リンカーと B リーダーの支援を受けて DNA をほどきます (オープン コンプレックスの形成)。
  3. RNA ポリメラーゼ II は、TFIIB B リーダーの支援を受けて転写開始部位を選択します。
  4. RNAポリメラーゼIIは最初のリン酸ジエステル結合を形成します。
  5. RNA ポリメラーゼ II は、新生 RNA と TFIIB B リーダー ループとの衝突により、短い不完全な転写産物を生成します。
  6. 新生 RNA が 12 ～ 13 ヌクレオチドに延長すると、TFIIB とのさらなる衝突により TFIIB が排出されます。

RNAポリメラーゼIIとの相互作用

TFIIB の各機能領域は、RNA ポリメラーゼ II の異なる部分と相互作用します。アミノ末端 B リボンは、RNA ポリメラーゼ II のドック ドメインにあり、活性部位に向かって溝に伸びています。B リボンを延長しているのは B リーダーで、RNA 出口トンネルを経由して DNA-RNA ハイブリッドの結合部位に、そして活性部位に向かって伸びています。B リンカーは、B リーダーと B コアの間にある領域で、RNA ポリメラーゼ II の溝にあり、ラダーとクランプ コイルドコイルによって続き、RNA ポリメラーゼ II の壁の上にある C 末端 B コアに達します。[ 14 ] [ 15 ] B リーダーと B リンカーは、RNA ポリメラーゼ II トンネルを通って活性部位に向かって配置され、強固な結合を保証する高度に保存された残基で構成されており、これらの重要な残基がなければ解離が起こります。これら2つのドメインは、RNAポリメラーゼIIのより柔軟な領域の位置を調整して、DNAを正確に配置し、新しいNTPを新生RNA鎖に追加できるようにすると考えられています。[ 16 ] RNAポリメラーゼIIに結合すると、BリーダーとBリンカーはRNAポリメラーゼIIの突出ドメインをわずかに再配置し、必須の2番目のマグネシウムイオンが活性部位に結合できるようにします。[ 17 ]これは、転写が開始されたときに構造の安定性を助けるベータシートと規則的なループを形成します。[ 15 ]

開放型複合体と閉鎖型複合体

開いた構造と閉じた構造は、DNAの状態と、PIC内で鋳型鎖が非鋳型鎖から分離されているかどうかを示します。DNAが開いてバブルを形成する場所は、Bコア、Bリンカー、Bリーダー、およびRNAポリメラーゼIIの一部が並ぶトンネルの上にあります。Bリンカーは、DNAが開くポイントと直接並んでおり[ 18 ]、開いた複合体では2本のDNA鎖の間にあります。これは、Bリンカーがプロモーターの融解に役割を果たしていることを示唆していますが、触媒RNA合成には役割を果たしていません。TFIIBは両方の構造で類似の構造を維持していますが、コアとBリーダー間の分子内相互作用の一部は、DNAが開くと破壊されます。

DNA融解後、転写開始点（TSS）がRNAポリメラーゼIIによって識別され、転写が開始されるように、転写開始点（Inr）がDNA上に配置されている必要があります。これは、DNAを「テンプレートトンネル」に通すことで行われます。DNAはスキャンされ、Inrを探して、転写開始点がRNAポリメラーゼ活性部位によって正しい位置にあることを保証する位置に配置します。TFIIBのBリーダーはテンプレートトンネル内に存在し、Inrの位置特定に重要です。Bリーダーの変異はTSSの変化を引き起こし、誤った転写を引き起こします[ 19 ]（ただし、PICの形成とDNA融解は依然として起こります）。酵母はこのアライメントの特に良い例です。酵母のInrモチーフは位置28に厳密に保存されたA残基を持ち、オープンコンプレックスモデルでは相補的なT残基がBリーダーヘリックスに存在します。このT残基が変異すると、転写の効率が大幅に低下し、Bリーダーの役割が強調されます[ 14 ] 。

Bリーダーループはさらに、活性部位のNTPを安定化させると考えられており、その柔軟性により、RNA分子の合成初期段階で核酸が接触したままになる（つまり、成長中のRNA-DNAハイブリッドを安定化する）

リリース

RNA転写産物が7ヌクレオチド長に達すると、転写は伸長段階に入り、その始まりはDNAバブルの崩壊とTFIIBの排出によって特徴付けられる。[ 14 ]これは、新生RNAが6塩基長のときにBリンカーヘリックスと衝突し、さらに12～13塩基に伸長するとBリーダーおよびBリボンと衝突して解離につながるためと考えられている。[ 17 ] DNA二重鎖もラダーの上のBリンカーと衝突する（DNAが二重らせんに巻き戻ることによって起こる）。

リン酸化

TFIIBは、Bリーダードメインにあるセリン65でリン酸化されます。このリン酸化がないと、転写が開始されません。汎用転写因子TFIIHがこのリン酸化のキナーゼとして働く可能性が示唆されていますが、これを裏付けるにはさらなる証拠が必要です。TFIIBは伸長中にDNAに沿ってRNAポリメラーゼII複合体とともに移動しませんが、プロモーターを遺伝子のターミネーターにリンクする遺伝子ループに役割を果たしていることが最近示唆されました。[ 20 ]しかし、最近の研究では、TFIIBの枯渇は細胞にとって致命的ではなく、転写レベルは大幅に影響を受けません。[ 21 ]これは、哺乳類のプロモーターの90%以上に、 TFIIBが結合するために必要なBRE（B認識エレメント）またはTATAボックス配列が含まれていないためです。これに加えて、TFIIB のレベルはさまざまなタイプの細胞で、また細胞周期のさまざまな時点で変動することが示されており、これがすべての RNA ポリメラーゼ II 転写に必須ではないという証拠を裏付けています。遺伝子ループは、RNA ポリメラーゼ II の C 末端ドメインにあるリン酸化セリン残基とポリアデニル化因子との相互作用に依存しています。TFIIB は、プロモーターとSSu72 やCstF-64などのこれらのポリアデニル化因子との相互作用に必要です。また、遺伝子ループの形成と DNA バブルの崩壊はどちらも TFIIB のリン酸化の結果であると示唆されていますが、この遺伝子ループの形成が転写開始の原因なのか結果なのかは不明です。

他の転写複合体における類似点

RNAポリメラーゼIIIは、保存された亜鉛リボンとC末端コアを含むBrf（TFIIB関連因子）と呼ばれるTFIIBに非常によく似た因子を使用する。しかし、BrfはBリーダーとBリンカーと同じ位置に高度に保存された配列を含んでいるものの、構造はより柔軟なリンカー領域で異なっている。これらの保存された領域はおそらく、TFIIBのドメインと同様の機能を果たす。RNAポリメラーゼIはTFIIBに類似した因子を使用しないが、別の未知の因子が同じ機能を果たしていると考えられている。[ 22 ]細菌系 にはTFIIBの直接の相同体は存在しないが、配列の類似性はないが細菌ポリメラーゼに同様に結合するタンパク質が存在している。特に細菌タンパク質σ70 [ 14 ]には、Bリンカー、Bリボン、Bコアと同じポイントでポリメラーゼに結合するドメインが含まれている。これは特にσ3領域と領域4リンカーで顕著であり、ポリメラーゼ活性部位のDNAを安定化させる可能性がある。[ 23 ]

臨床的意義

抗ウイルス活性

最近の研究では、TFIIBレベルの低下は細胞内の転写レベルに影響を与えないことが示されています。これは、哺乳類のプロモーターの90%以上にBREまたはTATAボックスが含まれていないことが一因であると考えられています。しかし、TFIIBは単純ヘルペスウイルスのin vitro転写と制御に不可欠であることも示されています。これは、TFIIBがサイクリンAと類似しているためだと考えられています。ウイルスは複製を行うために、サイクリンなどのタンパク質を用いて宿主細胞の細胞周期の進行を阻害することがよくあります。TFIIBはサイクリンAと構造が似ているため、TFIIBレベルの低下は抗ウイルス効果を持つ可能性があることが示唆されています。[ 21 ]

神経変性

研究により、TFIIBのTBPへの結合は、 TBP中のポリグルタミン鎖の長さに影響を受けることが示されています。神経変性疾患に見られるような伸長したポリグルタミン鎖は、TFIIBとの相互作用を増加させます。[ 24 ]これは、TFIIBが伸長したポリグルタミン鎖と相互作用するため、脳内の他のプロモーターへのTFIIBの利用可能性を低下させ、これらの疾患における転写に影響を与えると考えられています。

参考文献

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