エストロゲン受容体β

ESR2
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
エイリアスESR2、ER-BETA、ESR-BETA、ESRB、ESTRB、Erb、NR3A2、エストロゲン受容体2、ODG8
外部IDオミム：601663; MGI : 109392;ホモロジーン：1100;ジーンカード：ESR2; OMA :ESR2 - オルソログ
オーソログ
種人間ねずみ
エントレズ

2100

13983

アンサンブル

ENSG00000140009

ENSMUSG00000021055

ユニプロット

Q92731

O08537

RefSeq (mRNA)

NM_010157
NM_207707

RefSeq（タンパク質）

NP_034287
NP_997590

場所（UCSC）14章: 64.08 – 64.34 Mb12章: 76.17 – 76.22 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
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エストロゲン受容体ベータ（ERβ）はNR3A2（核内受容体サブファミリー3、グループA、メンバー2）としても知られ、性ホルモンであるエストロゲンによって活性化される核内受容体であるエストロゲン受容体の2つの主要なタイプの1つです。[5] ヒトでは、ERβはESR2遺伝子によってコードされています。[6]

関数

ERβは、エストロゲン受容体ファミリーおよび核内受容体転写因子スーパーファミリーのメンバーです。この遺伝子産物は、N末端 DNA結合ドメインとC末端リガンド結合ドメインを有し、核、細胞質、ミトコンドリアに局在します。17-β-エストラジオール、エストリオール、または関連リガンドに結合すると、コードされているタンパク質はエストロゲン受容体αとホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、 特定のDNA配列と相互作用して転写を活性化します。一部のアイソフォームは、他のエストロゲン受容体ファミリーメンバーの活性を優位に阻害します。この遺伝子には、選択的スプライシングを受けた転写バリアントがいくつか報告されていますが、これらのバリアントの一部については、全長の性質が完全に解明されていません。[7]

ERβは生殖組織において細胞増殖を阻害し、ERαの作用に拮抗する可能性がある。[8] ERβはまた、妊娠中の肺の適応機能においても重要な役割を果たしている可能性がある。[9]

ERβは強力な腫瘍抑制因子であり、前立腺癌や卵巣癌など多くの癌種において重要な役割を果たしている。[10] [11]

乳腺

ERβノックアウトマウスは思春期に正常な乳腺発達を示し、正常に乳汁分泌ができる。[12] [13] [14] 成体処女雌マウスの乳腺は、同年齢の野生型処女雌マウスの乳腺と区別がつかない。[12]これは、思春期およびそれ以降の乳腺発達が完全に欠如していることが観察されるERαノックアウトマウスとは対照的である。 [12] [14]未成熟卵巣摘出雌ラットに選択的ERβ作動薬 ERB-041を投与しても乳腺には観察可能な影響はなく、ERβが非乳腺栄養性であることをさらに示唆している。[15] [14] [16]

ERβは乳腺の思春期発達には必須ではないが、妊娠中の終末 分化に関与している可能性があり、成人期の乳腺上皮の組織化と分化の維持にも必要である可能性がある。[17] [18]高齢のERβノックアウトマウスでは、閉経後乳腺症に外観が類似した重度の嚢胞性乳腺疾患が発症するが、高齢の野生型雌マウスでは発症しない。[13]しかし、ERβノックアウトマウスは乳腺におけるERβシグナル伝達に欠陥があるだけでなく、黄体形成の障害によりプロゲステロン曝露も不足している。[13] [17]このため、前述の知見が乳腺ERβシグナル伝達に起因するものとすることは複雑である。[13] [17]

卵巣摘出後の閉経後雌ラットにおいて、ジアリールプロピオニトリル（DPN）による選択的ERβ作動薬は、プロピルピラゾールトリオール（PPT）による選択的ERα作動薬の乳腺増殖効果を打ち消すことがわかっている。 [19] [20]同様に、成熟した処女雌ラットにおけるレンチウイルス感染によるERβの過剰発現は、乳腺の増殖を減少させる。[20] ERαシグナル伝達は、正常乳がん細胞株と乳がん細胞株の両方で増殖効果を有するが、ERβは一般にこれらの細胞株で抗増殖効果を有する。[17]しかし、ERβは一部の乳がん細胞株で増殖効果を有することがわかっている。[17]

乳腺におけるERαとERβの発現は、雌ラットの月経周期および卵巣摘出状態で変動することが分かっている。[20]アカゲザルの乳腺ERαはエストラジオール値の上昇に応じてダウンレギュレーションされるが、乳腺におけるERβの発現はダウンレギュレーションされない。[21]乳腺におけるERαとERβの発現も、雌マウスでは生涯にわたって異なる。[22]乳腺ERαの発現は若年雌マウスで高く、乳腺ERβの発現は低いが、乳腺ERαの発現は高齢雌マウスや経産雌マウスで低く、乳腺ERβの発現は高い。[22]乳腺の増殖とエストロゲン感受性は、特に思春期の乳腺発達期において、高齢雌マウスや経産雌マウスよりも若年雌マウスの方が高い。[22]

組織分布

ERβは、子宮[23] 、血液単球および組織マクロファージ、結腸および肺上皮細胞、前立腺上皮、およびこれらの組織の悪性相同物など、多くの組織で発現しています。また、ERβは脳全体にわたって、異なるニューロンクラスターで異なる濃度で存在しています。 [24] [25] ERβは正常な乳房上皮でも高発現していますが、癌の進行とともに発現は低下します。[26] ERβは乳癌のすべてのサブタイプで発現しています。[27] ERβタンパク質の発現に関する論争はERβの研究を妨げてきましたが、これらの問題に対処するために高感度のモノクローナル抗体が作製され、十分に検証されています。[28]

ERβ異常

ERβの機能は、ATP結合カセットトランスポーターA1（ABCA1）やアポリポタンパク質A1（ApoA-1）など、様々な心血管疾患の標的と関連しています。多型はERβの機能に影響を与え、ホルモン補充療法を受けている閉経後女性における反応の変化につながる可能性があります。[29] ERβに関連する遺伝子発現の異常は、自閉症スペクトラム障害とも関連付けられています。[30]

病気

心血管疾患

ERβの変異は、心臓の大部分を占める心筋細胞に影響を及ぼし、心血管疾患（CVD）のリスク増加につながることが示されています。閉経前と閉経後の女性ではCVDの有病率に差があり、その差はエストロゲンレベルに起因すると考えられます。遺伝子発現とそれに続く体内の健康状態の調節を助けるために多くの種類のERβ受容体が存在しますが、17βE2（天然に存在するエストロゲン）の結合は特に心臓の代謝を改善します。心臓は、血液を適切に送り出し、生存に必要な生理的要件を維持するために、 ATPの形で多くのエネルギーを利用しており、17βE2はこれらの心筋ATPレベルと呼吸機能を高めることで役立ちます。[31]

さらに、17βE2は心筋シグナル伝達経路を変化させ、心筋細胞の再生を促進し、心筋細胞死の抑制に役立ちます。ERβシグナル伝達経路は血管拡張と動脈拡張の両方に関与しており、健康な心拍数と血圧低下に貢献します。この調節は、心筋細胞の健康にとって重要な内皮機能と動脈灌流を増加させます。したがって、ERβ変異によるこのシグナル伝達経路の変化は、生理的ストレスによる心筋細胞死につながる可能性があります。心筋細胞死後の再生においてERαはより重要な役割を果たしますが、ERβは内皮前駆細胞の活性化とそれに続く心機能を高めることで、依然として再生を助けます。[32]

アルツハイマー病

ERβの遺伝的変異は性別と年齢の両方に依存しており、ERβ多型は脳の老化の促進、認知障害、およびAD病態の発症につながる可能性があります。CVDと同様に、閉経後女性はエストロゲンの減少によりアルツハイマー病（AD）を発症するリスクが高まり、海馬の適切な老化、神経の生存と再生、アミロイド代謝に影響を及ぼします。ERβ mRNAは、記憶に関連する脳の領域である海馬形成で高度に発現しています。この発現はニューロンの生存率の向上に寄与し、ADなどの神経変性疾患の予防に役立ちます。ADの病態は、アミロイドβペプチド（Aβ）の蓄積にも関連しています。脳内のAβ濃度が適切であることは健康な機能に重要ですが、多すぎると認知障害につながる可能性があります。したがって、ERβは、その由来となるタンパク質であるβアミロイド前駆体タンパク質を維持することで、Aβレベルの制御に役立ちます。 ERβはインスリン分解酵素（IDE）の活性化を促し、蓄積レベルが上昇し始めるとβアミロイドの分解を促進します。しかし、ADではERβの欠損によりこの分解が減少し、プラークの蓄積が増加します。[33]

ERβは、細胞間で脂質を再分配するADの危険因子であるAPOEの調節にも関与しています。海馬におけるAPOEの発現は17βE2によって特異的に制御されており、AD患者の学習と記憶に影響を与えます。したがって、ERβを標的としたアプローチによるエストロゲン療法は、閉経前または閉経期におけるADの予防法として用いることができます。ERαとERβの相互作用は脳内で拮抗作用を引き起こす可能性があるため、ERβを標的としたアプローチはERαとは独立して治療的神経反応を高めることができます。治療において、ERβは脳内のプラーク形成を制御するために、男女ともに使用することができます。[34]

神経保護効果

シナプスの強度と可塑性

ERβレベルは、神経構造の変化を通じてシナプス強度と神経可塑性の両方を決定づけることができます。内因性エストロゲンレベルの変動は、海馬の樹状突起構造の変化を引き起こし、神経シグナル伝達と可塑性に影響を与えます。具体的には、エストロゲンレベルの低下は樹状突起棘の減少とシグナル伝達の不適切化につながり、脳の可塑性を阻害します。しかし、17βE2を投与することでこの影響を逆転させ、海馬構造を変化させる能力を付与することができます。樹状突起構造と長期増強（LTP）の間には関係があるため、ERβはLTPを増強し、シナプス強度の増強につながります。さらに、17βE2は、発達中の海馬ニューロン、成人脳の脳室下帯および歯状回のニューロンにおける神経新生を促進します。具体的には、ERβは新しいニューロンを作るための前駆細胞の増殖を促進し、17βE2治療によって後年も増加させることができる。[35] [36]

リガンド

アゴニスト

非選択的

選択的

ERαよりも選択的なERβアゴニストには以下のものがあります。

敵対者

非選択的

選択的

ERαよりも選択的なERβ拮抗薬には以下のものがあります。

親和性

エストロゲン受容体リガンドのERαおよびERβに対する親和性
リガンドその他の名前相対結合親和性（RBA、％）a絶対結合親和性（K i、nM）aアクション
ERαERβERαERβ
エストラジオールE2; 17β-エストラジオール1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)エストロゲン
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)エストロゲン
エストリオールE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)エストロゲン
エステトロールE4; 15α,16α-ジ-OH-17β-E24.03.04.919エストロゲン
アルファトラジオール17α-エストラジオール20.5（7～80.1）8.195 (2–42)0.2～0.520.43～1.2代謝物
16-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17β-エストラジオール7.795 (4.94–63)50??代謝物
17-エピエストリオール16α-ヒドロキシ-17α-エストラジオール55.45 (29–103)79～80??代謝物
16,17-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17α-エストラジオール1.013??代謝物
2-ヒドロキシエストラジオール2-OH-E222 (7–81)11～352.51.3代謝物
2-メトキシエストラジオール2-MeO-E20.0027～2.01.0??代謝物
4-ヒドロキシエストラジオール4-OH-E213 (8–70)7～561.01.9代謝物
4-メトキシエストラジオール4-MeO-E22.01.0??代謝物
2-ヒドロキシエストロン2-OH-E12.0～4.00.2～0.4??代謝物
2-メトキシエストロン2-MeO-E1<0.001～<1<1??代謝物
4-ヒドロキシエストロン4-OH-E11.0～2.01.0??代謝物
4-メトキシエストロン4-MeO-E1<1<1??代謝物
16α-ヒドロキシエストロン16α-OH-E1; 17-ケトエストリオール2.0～6.535??代謝物
2-ヒドロキシエストリオール2-OH-E32.01.0??代謝物
4-メトキシエストリオール4-MeO-E31.01.0??代謝物
エストラジオール硫酸塩E2S; エストラジオール3硫酸塩<1<1??代謝物
エストラジオール二硫酸塩エストラジオール3,17β-二硫酸塩0.0004???代謝物
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G0.0079???代謝物
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G0.0015???代謝物
エストラジオール3-グルコ-17β-硫酸塩E2-3G-17S0.0001???代謝物
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩<1<1>10>10代謝物
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート10???エストロゲン
エストラジオール17β-ベンゾエートE2-17B11.332.6??エストロゲン
エストロンメチルエーテルエストロン3-メチルエーテル0.145???エストロゲン
ent -エストラジオール1-エストラジオール1.31～12.349.44～80.07??エストロゲン
エキリン7-デヒドロエストロン13 (4.0–28.9)13.0～490.790.36エストロゲン
エキレニン6,8-ジデヒドロエストロン2.0～157.0～200.640.62エストロゲン
17β-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17β-エストラジオール7.9～1137.9～1080.090.17エストロゲン
17α-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17α-エストラジオール18.6 (18～41)14～320.240.57エストロゲン
17β-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17β-エストラジオール35～68歳90～1000.150.20エストロゲン
17α-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17α-エストラジオール20490.500.37エストロゲン
Δ8-エストラジオール​8,9-デヒドロ-17β-エストラジオール68720.150.25エストロゲン
Δ 8 -エストロン8,9-デヒドロエストロン19320.520.57エストロゲン
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニル-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02～0.050.29～0.81エストロゲン
メストラノールEE 3-メチルエーテル?2.5??エストロゲン
モキセストロールRU-2858; 11β-メトキシ-EE35～435～200.52.6エストロゲン
メチルエストラジオール17α-メチル-17β-エストラジオール7044??エストロゲン
ジエチルスチルベストロールDES; スティルベストロール129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05エストロゲン
ヘキセストロールジヒドロジエチルスチルベストロール153.6 (31–302)60～2340.060.06エストロゲン
ジエネストロールデヒドロスチルベストロール37 (20.4–223)56～4040.050.03エストロゲン
ベンゼストロール（B2）–114???エストロゲン
クロロトリアニセンタセ1.74?15時30分?エストロゲン
トリフェニルエチレンTPE0.074???エストロゲン
トリフェニルブロモエチレンTPBE2.69???エストロゲン
タモキシフェンICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4～9.692.5SERM
アフィモキシフェン4-ヒドロキシタモキシフェン; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04～4.8SERM
トレミフェン4-クロロタモキシフェン; 4-CT??7.14～20.315.4SERM
クロミフェンMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
シクロフェニルF-6066; セクソビッド151～152243??SERM
ナフォキシジンU-11,000A30.9～44160.30.8SERM
ラロキシフェン–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188～0.5220.2SERM
アルゾキシフェンLY-353,381??0.179?SERM
ラソフォキシフェンCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
オルメロキシフェンセントクロマン??0.313?SERM
レボルメロキシフェン6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
オスペミフェンデアミノヒドロキシトレミフェン0.82～2.630.59～1.22??SERM
バゼドキシフェン–??0.053?SERM
エタクスティルGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08抗エストロゲン
フルベストラントICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3抗エストロゲン
プロピルピラゾールトリオールパワーポイント49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERαアゴニスト
16α-LE216α-ラクトン-17β-エストラジオール14.6–570.0890.27131ERαアゴニスト
16α-ヨード-E216α-ヨード-17β-エストラジオール30.22.30??ERαアゴニスト
メチルピペリジノピラゾールMPP110.05??ERα拮抗薬
ジアリールプロピオニトリルDPN0.12～0.256.6～1832.41.7ERβアゴニスト
8β-VE28β-ビニル-17β-エストラジオール0.3522.0～8312.90.50ERβアゴニスト
プリナベレルERB-041; WAY-202,0410.2767～72??ERβアゴニスト
ERB-196WAY-202,196?180??ERβアゴニスト
エルテベレルセルバ-1; LY-500,307??2.680.19ERβアゴニスト
セルバ2–??14.51.54ERβアゴニスト
クメストロール–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14～80.00.07～27.0ゼノエストロゲン
ゲニステイン–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6～1260.3～12.8ゼノエストロゲン
エクオール–0.2～0.2870.85 (0.10–2.85)??ゼノエストロゲン
ダイゼイン–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3ゼノエストロゲン
ビオカニンA–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9ゼノエストロゲン
ケンフェロール–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??ゼノエストロゲン
ナリンゲニン–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??ゼノエストロゲン
8-プレニルナリンゲニン8-PN4.4???ゼノエストロゲン
ケルセチン–<0.001～0.010.002～0.040??ゼノエストロゲン
イプリフラボン–<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ミロエストロール–0.39???ゼノエストロゲン
デオキシミロエストロール–2.0???ゼノエストロゲン
β-シトステロール–<0.001～0.0875<0.001～0.016??ゼノエストロゲン
レスベラトロール–<0.001～0.0032???ゼノエストロゲン
α-ゼアラレノール–48 (13–52.5)???ゼノエストロゲン
β-ゼアラレノール–0.6 (0.032–13)???ゼノエストロゲン
ゼラノールα-ゼアララノール48～111???ゼノエストロゲン
タレラノールβ-ゼアララノール16 (13–17.8)140.80.9ゼノエストロゲン
ゼアラレノン禅7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??ゼノエストロゲン
ゼアララノンザン0.51???ゼノエストロゲン
ビスフェノールABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535ゼノエストロゲン
エンドスルファンEDS<0.001～<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ケポネクロルデコン0.0069～0.2???ゼノエストロゲン
o,p' -DDT–0.0073～0.4???ゼノエストロゲン
p,p' -DDT–0.03???ゼノエストロゲン
メトキシクロルp,p'-ジメトキシ-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01～0.13??ゼノエストロゲン
HPTEヒドロキシクロール; p,p' -OH-DDT1.2～1.7???ゼノエストロゲン
テストステロンT; 4-アンドロステノロン<0.0001～<0.01<0.002～0.040>5000>5000アンドロゲン
ジヒドロテストステロンDHT; 5α-アンドロスタノロン0.01 (<0.001–0.05)0.0059～0.17221–>500073–1688アンドロゲン
ナンドロロン19-ノルテストステロン; 19-NT0.010.2376553アンドロゲン
デヒドロエピアンドロステロンDHEA; プラステロン0.038 (<0.001–0.04)0.019～0.07245–1053163～515アンドロゲン
5-アンドロステンジオールA5; アンドロステンジオール6173.60.9アンドロゲン
4-アンドロステンジオール–0.50.62319アンドロゲン
4-アンドロステンジオンA4; アンドロステンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
3α-アンドロスタンジオール3α-アジオール0.070.326048アンドロゲン
3β-アンドロスタンジオール3β-アジオール3762アンドロゲン
アンドロスタンジオン5α-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
エチオコラネジオン5β-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
メチルテストステロン17α-メチルテストステロン<0.0001???アンドロゲン
エチニル-3α-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3α-アジオール4.0<0.07??エストロゲン
エチニル-3β-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3β-アジオール505.6??エストロゲン
プロゲステロンP4; 4-プレグネジオン<0.001～0.6<0.001～0.010??プロゲストーゲン
ノルエチステロンNET; 17α-エチニル-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084プロゲストーゲン
ノルエチノドレル5(10)-ノルエチステロン0.5 (0.3–0.7)<0.1～0.221453プロゲストーゲン
チボロン7α-メチルノルエチノドレル0.5 (0.45–2.0)0.2～0.076??プロゲストーゲン
Δ4-チボロン​7α-メチルノルエチステロン0.069～<0.10.027～<0.1??プロゲストーゲン
3α-ヒドロキシチボロン–2.5 (1.06–5.0)0.6～0.8??プロゲストーゲン
3β-ヒドロキシチボロン–1.6 (0.75–1.9)0.070～0.1??プロゲストーゲン
脚注： a = (1)結合親和性の値は、利用可能な値に応じて、「中央値（範囲）」（# (#–#)）、「範囲」 (#–#)、または「値」 (#) の形式で表されます。範囲内の値の全セットはWikiコードに記載されています。(2) 結合親和性は、標識エストラジオールとヒトERαおよびERβタンパク質を用いた様々なin vitro系における置換試験によって決定されました（Kuiper et al. (1997) のERβ値はラットERβです）。出典：テンプレートページを参照してください。

相互作用

エストロゲン受容体ベータは、以下のものと相互作用することが示されています。

参考文献

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  • 米国国立医学図書館医学件名表（MeSH）のエストロゲン+受容体+ベータ
  • PDBe-KBのUniProt : Q92731 (エストロゲン受容体ベータ)のPDBで利用可能なすべての構造情報の概要。

この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。

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