期間（遺伝子）

あたり
識別子
生物	キイロショウジョウバエ
シンボル	あたり
エントレズ	31251
RefSeq (mRNA)	NM_080317
RefSeq（タンパク質）	NP_525056
ユニプロット	P07663
その他のデータ
染色体	X: 2.58 - 2.59 MB
検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

周期（per ）は、ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）のX染色体上に位置する遺伝子です。per 転写産物とそれに対応するタンパク質PERのレベルの振動は、約24時間の周期を持ち、羽化と運動活動における概日リズムを駆動するショウジョウバエの生物時計の分子メカニズムにおいて中心的な役割を果たしています。 [ 1 ] [ 2 ] per遺伝子^{の変異は、概日} リズムの周期を短縮（per ^S）、延長（per ^L）、さらには消失（per ⁰）させる可能性があります。^{[ 1 ]}

発見

period 遺伝子と 3 つの変異体 ( per ^S、per ^L、per ⁰ ) は、1971 年に Ronald Konopka と Seymour Benzer による EMS 変異誘発スクリーニングで単離されました。[ 3 ] per S 、 per L 、per 0^{変異は互いに}補完^しないこと^が判明し^たため、3 つの表現型は同じ遺伝子の変異によるものと結論付けられました。^{[ 3 ]}羽化と運動活動の概日リズムの周期を変える変異体 ( per ^Sとper ^L ) の発見は、per 遺伝子が出力経路ではなく時計自体で役割を果たしていることを示しました。period 遺伝子は、1984 年にMichael Rosbashらによって初めて配列決定されました。^{[ 4 ]} 1998 年に、 per が2 つの転写産物 (単一の非翻訳イントロンの選択的スプライシングのみが異なる) を生成することが発見され、どちらも PER タンパク質をコードしています。^{[ 5 ]}

関数

概日時計

ショウジョウバエでは、per mRNA のレベルは約 24 時間周期で振動し、主観的夜の早い時期にピークに達します。^{[ 1 ]} per産物PER もほぼ 24 時間周期で振動し、主観的夜の中頃のper mRNA レベルの約 6 時間後にピークに達します。 ^{[ 6 ]} PER レベルが増加すると、 per転写の阻害が増加し、タンパク質レベルが低下します。ただし、 PER タンパク質は DNA に直接結合できないため、自身の転写に直接影響を与えることはありません。代わりに、自身の活性化因子を阻害します。^{[ 7 ]} per mRNA から生成された後、 PER はTimeless (TIM) と二量体を形成し、複合体は核内に入り、perおよびtimの転写因子、つまりCLOCK / CYCLEヘテロ二量体を阻害します。^{[ 7 ]}このCLOCK/CYCLE複合体は、perおよびtimのプロモーター領域の特定のエンハンサー（ Eボックスと呼ばれる）に結合して、これらの転写活性化因子として作用する。 ^{[ 7 ] [ 8 ]} そのため、CLK/CYCを阻害すると、 perおよびtimのmRNAレベルが低下し、その結果、PERおよびTIMのレベルも低下する。^{[ 7 ]} さて、クリプトクロム（CRY）は光感受性タンパク質であり、光の存在下でTIMを阻害する。^{[ 9 ]} TIMがPERと複合化されていない場合、別のタンパク質であるダブルタイム（ DBT）がPERをリン酸化して分解の標的とする。^{[ 10 ]}

哺乳類では、類似した転写翻訳の負のフィードバックループが観察されています。^{[ 11 ]}ショウジョウバエのperの3つの哺乳類ホモログから翻訳された3つのPERタンパク質のうちの1つ（PER1、PER2、およびPER3）が、PASドメインを介して2つのクリプトクロムタンパク質のうちの1つ（CRY1およびCRY2）と二量体化し、時計の負の要素を形成します。^{[ 11 ]}このPER/CRY複合体は、CK1-epsilon（カゼインキナーゼ1イプシロン）によるリン酸化を受けて核内に移動し、3つのperプロモーターと2つのcryプロモーターのEボックスに塩基性ヘリックスループヘリックス（BHLH）DNA結合ドメインによって結合した転写因子であるCLK/BMAL1ヘテロ二量体を阻害します。 ^{[ 11 ]}

哺乳類のperiod 1遺伝子とperiod 2遺伝子は、概日時計を光パルスに光同調させる上で重要な役割を果たしている。^{[ 12 ] [ 13 ]}これは1999年にAkiyamaらが、光やグルタミン酸放出によって引き起こされる位相シフトにmPer1が必要であることを示したときに初めて確認された。^{[ 12 ]} 2年後、Albrechtらは、mPer1変異体は深夜の光パルスに反応して時計を進めることができないこと（ZT22）、mPer2変異体は早朝の光パルスに反応して時計を遅らせることができないことを発見し、この結果を裏付ける遺伝学的証拠を発見した（ZT14）。^{[ 13 ]}このように、mPer1とmPer2は、概日時計を通常の環境光の手がかりに毎日リセットするために必要である。^{[ 13 ]}

perは、 per変異およびノックアウト実験 を通じて、交尾活動^{[ 14 ]}や酸化ストレス応答^{[ 15 ]}など、生物時計のいくつかの出力プロセスの調節にも関与していることが示されている。

キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）は、Thr-Gly反復配列に自然発生する変異を有し、緯度傾斜に沿って分布しています。Thr-Gly反復配列が17個あるハエは南ヨーロッパでより多く見られ、Thr-Gly反復配列が20個あるハエは北ヨーロッパでより多く見られます。^{[ 16 ]}

非概日リズム

perは概日リズム機能に加え、さまざまな他の非概日リズムプロセスにも関与していることがわかっています。

哺乳類のperiod 2遺伝子は、マウスの腫瘍増殖に重要な役割を果たしており、mPer2ノックアウトマウスでは腫瘍発達が著しく増加し、アポトーシスが著しく減少することが示されています。^{[ 17 ]}これは、サイクリンD1、サイクリンA、Mdm-2、Gadd45αなどの一般的な腫瘍抑制遺伝子と細胞周期調節遺伝子、およびEボックスを介した反応を介して概日リズム調節因子によって直接制御される転写因子c -mycのmPer2による概日リズムの調節異常が原因であると考えられています。^{[ 17 ]}さらに、mPer2ノックアウトマウスはガンマ線照射と腫瘍発達に対する感受性が高まっており、DNA損傷応答経路の調節を介してmPer2が癌の発達にさらに関与していることが示唆されています。^{[ 17 ]}そのため、細胞増殖制御とDNA損傷応答で機能する時計制御遺伝子の概日リズム制御は、生体内での癌の発達に影響を与える可能性があります。^{[ 17 ]}

perはショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）における長期記憶（LTM）形成に必要かつ十分であることが示されている。per変異体はLTM形成に欠陥を示すが、 perトランスジーンの挿入により回復でき、 per遺伝子の過剰発現により増強される。^{[ 18 ]}この反応は他の時計遺伝子（ timeless、dClock、cycle ）の変異体では見られない。^{[ 18 ]}研究は、 LTMの回復にはper発現細胞を介したシナプス伝達が必要であることを示唆している。^{[ 18 ]}

perはショウジョウバエの寿命を延ばすことも示されており、老化における役割を示唆している。^{[ 19 ]}しかし、この結果は、別の研究グループによる実験の再現に成功していないため、依然として議論の余地がある。

マウスでは、per2とアルコール摂取量の好みとの間に関連があることが示されています。^{[ 20 ]} アルコール消費は、自由走行期間の短縮にも関連しています。^{[ 21 ]} アルコール依存症がper1およびper2遺伝子に及ぼす影響は、アルコールに関連するうつ病や、個人がアルコール依存症に再発する傾向にも関連しています。^{[ 21 ]}

哺乳類のperホモログ

哺乳類には、 PER1、PER2、PER3という3つの PER ファミリー遺伝子が知られています。哺乳類の分子時計には、ショウジョウバエに見られるタンパク質と相同遺伝子があります。 CLOCKの相同遺伝子はヒトの時計で同じ役割を果たしており、 CYC はBMAL1に置き換えられています。^{[ 7 ]} CRY には、 CRY1とCRY2 という2つのヒト相同遺伝子があり、Edmund A. Griffin, Jr.、 David Staknis およびCharles J. Weitzによって、 CLOCK および BMAL1 と光非依存的な相互作用を包含することが発見されました。^{[ 22 ]} Jean-Christophe Leloup とAlbert Goldbeterによって、 per遺伝子と PER タンパク質を含むこれらのタンパク質と遺伝子間の相互作用によって作成されるフィードバックループをシミュレートするための計算モデルが開発されました。^{[ 23 ]}

ピリオドホモログ1（ショウジョウバエ） 識別子 シンボル PER1 NCBI遺伝子 5187 HGNC 8845 オミム 602260 参照シーケンス NM_002616 ユニプロット O15534 その他のデータ 軌跡 第17章12ページ 検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

periodホモログ2（ショウジョウバエ） 識別子 シンボル PER2 NCBI遺伝子 8864 HGNC 8846 オミム 603426 参照シーケンス NM_003894 ユニプロット O15055 その他のデータ 軌跡 2章37.3節 検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

periodホモログ3（ショウジョウバエ） 識別子 シンボル PER3 NCBI遺伝子 8863 HGNC 8847 オミム 603427 参照シーケンス NM_016831 ユニプロット P56645 その他のデータ 軌跡 1章36.23節 検索する 構造 スイスモデル ドメイン インタープロ

ヒトホモログはショウジョウバエのPerと配列およびアミノ酸配列の類似性を示し、ショウジョウバエのPerが有するPASドメインおよび核局在配列も含んでいる。ヒトタンパク質は視交叉上核およびSCN外の領域でリズミカルに発現している。さらに、ショウジョウバエのPERは細胞質と核の間を移動するのに対し、哺乳類のPERはより区画化されており、mPer1は主に核に、mPer2は細胞質に局在する。^{[ 24 ]}

臨床的意義

家族性睡眠相前進症候群（FASPS）は、哺乳類のPer2遺伝子の変異に関連することが知られています。この疾患の患者は、睡眠周期が短く、睡眠相が前進しており、夕方（午後7時頃）に就寝し、日の出前（午前4時頃）に起床します。2006年、ドイツの研究室は、FASPS患者において変異しているPER2の特定のリン酸化残基を特定しました。^{[ 25 ]}クロノセラピーは、明るい光の周期を用いて個人の時計の位相を変化させる治療法として、治療に用いられることがあります。

参照

• 時計遺伝子
• 視交叉上核
• タイムレス（遺伝子）
• 振動遺伝子
• PDF
• マイケル・ロスバッシュ

参考文献

1. Hardin PE, Hall JC, Rosbash M (1990年2月). 「ショウジョウバエのperiod遺伝子産物によるメッセンジャーRNAレベルの概日周期へのフィードバック」Nature . 343 (6258): 536–40 . Bibcode : 1990Natur.343..536H . doi : 10.1038/343536a0 . PMID  2105471 . S2CID  4311836 .
2. Dunlap, JC (1999年1月). 「概日時計の分子基盤」 . Cell . 96 (2): 271– 290. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80566-8 . PMID 9988221. S2CID 14991100 .  
3. Konopka RJ, Benzer S (1971年9月). 「Drosophila melanogasterの時計変異体」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 68 (9): 2112–6 . Bibcode : 1971PNAS...68.2112K . doi : 10.1073 /pnas.68.9.2112 . PMC 389363. PMID 5002428 .  
4. Reddy P, Zehring WA, Wheeler DA, Pirrotta V, Hadfield C, Hall JC, Rosbash M (1984年10月). 「ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）におけるperiod遺伝子座の分子解析と生物リズムに関与する転写産物の同定」. Cell . 38 ( 3): 701–10 . doi : 10.1016/0092-8674(84)90265-4 . PMID 6435882. S2CID 316424 .  
5. Cheng Y, Gvakharia B, Hardin PE (1998年11月). 「ショウジョウバエのperiod遺伝子救済リズムから得られた2つの選択的スプライシング転写産物は、異なる分子的および行動的特性を有する」 . Molecular and Cellular Biology . 18 (11): 6505– 6514. doi : 10.1128/MCB.18.11.6505 . PMC 109236. PMID 9774666 .  
6. Siwicki KK, Eastman C, Peterson G, Rosbash M, Hall JC (1988年4月). 「ショウジョウバエのperiod遺伝子産物に対する抗体は、視覚系における多様な組織分布と周期的な変化を明らかにする」Neuron . 1 ( 2): 141– 150. doi : 10.1016/0896-6273(88)90198-5 . PMID 3152288. S2CID 18926915 .  
7. Ishida N, Kaneko M, Allada R (1999年8月). 「生物時計」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (16): 8819–20 . Bibcode : 1999PNAS...96.8819I . doi : 10.1073 / pnas.96.16.8819 . PMC 33693. PMID 10430850 .  
8. Hao H, Allen DL, Hardin PE (1997年7月). 「ショウジョウバエにおけるPER依存性mRNAサイクリングを仲介する概日リズムエンハンサー」 . Molecular and Cellular Biology . 17 ( 7): 3687– 3693. doi : 10.1128/MCB.17.7.3687 . PMC 232220. PMID 9199302 .  
9. チェリアーニ MF、ダーリントン TK、スタニス D、マス P、ペティ AA、ワイツ CJ、ケイ SA (1999 年 7 月)。 「CRYPTOCHROMEによるTIMELESSの光依存隔離」。科学。285 (5427): 553–6 .土井: 10.1126/science.285.5427.553。PMID 10417378。 
10. Kivimäe S, Saez L, Young MW (2008年7月). 「DBT誘導リン酸化スイッチによるPERリプレッサーの活性化」 . PLOS Biology . 6 (7): e183. doi : 10.1371/journal.pbio.0060183 . PMC 2486307. PMID 18666831 .  
11. Ko CH, Takahashi JS (2006年7月). 「哺乳類の概日時計の分子構成要素」 .ヒト分子遺伝学. 15 (2): 271– 277. doi : 10.1093/hmg/ddl207 . PMC 3762864. PMID 16987893 .  
12. Akiyama M, Kouzu Y, Takahashi S, Wakamatsu H, Moriya T, Maetani M, Watanabe S, Tei H, Sakaki Y, Shibata S (1999年2月). 「光またはグルタミン酸誘導性mPer1発現の阻害は、マウスの概日運動リズムおよび視交叉上発火リズムへの位相シフトを抑制する」 . J. Neurosci . 19 (3​​): 1115–21 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-03-01115.1999 . PMC 6782139. PMID 9920673 .  
13. Albrecht U, Zheng B, Larkin D, Sun ZS, Lee CC (2001年4月). 「MPer1とmper2は概日時計の正常なリセットに必須である」 . J. Biol. Rhythms . 16 (2 ) : 100–4 . doi : 10.1177/074873001129001791 . PMID 11302552. S2CID 9067400 .  
14. Sakai T, Ishida N (2001年7月). 「ショウジョウバエにおける時計遺伝子によって制御される雌の交尾活動の概日リズム」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (16): 9221–5 . Bibcode : 2001PNAS...98.9221S . doi : 10.1073/pnas.151443298 . PMC 55401. PMID 11470898 .  
15. Krishnan N, Davis AJ, Giebultowicz JM (2008年9月). 「ショウジョウバエにおける酸化ストレスに対する反応の概日リズム制御」 . Biochem. Biophys. Res. Commun . 374 (2): 299– 303. doi : 10.1016/ j.bbrc.2008.07.011 . PMC 2553425. PMID 18627767 .  
16. Costa R, Peixoto AA, Barbujani G, Kyriacou CP (1992年10月). 「ショウジョウバエの時計遺伝子における緯度傾斜」. Proc. Biol. Sci . 250 (1327): 43– 49. Bibcode : 1992RSPSB.250...43C . doi : 10.1098/ rspb.1992.0128 . PMID 1361061. S2CID 8441173 .  
17. Fu L, Pelicano H, Liu J, Huang P, Lee C (2002年10月). 「概日リズム遺伝子Period2は、in vivoでの腫瘍抑制およびDNA損傷応答において重要な役割を果たす」 . Cell . 111 (1): 41– 50. doi : 10.1016/S0092-8674(02)00961-3 . PMID 12372299. S2CID 968337 .  
18. Sakai T, Tamura T, Kitamoto T, Kidokoro Y (2004年11月). 「ショウジョウバエの長期記憶形成において時計遺伝子periodが重要な役割を果たす」 . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 101 (45): 16058–63 . Bibcode : 2004PNAS..10116058S . doi : 10.1073/pnas.0401472101 . PMC 528738. PMID 15522971 .  
19. Krishnan N, Kretzschmar D, Rakshit K, Chow E, Giebultowicz JM (2009年11月). 「概日時計遺伝子の周期は、高齢化したショウジョウバエの健康寿命を延ばす」 . Aging . 1 ( 11): 937–48 . doi : 10.18632/aging.100103 . PMC 2815745. PMID 20157575 .  
20. Spanagel R, Pendyala G, Abarca C, Zghoul T, Sanchis-Segura C, Magnone MC, Lascorz J, Depner M, Holzberg D, Soyka M, Schreiber S, Matsuda F, Lathrop M, Schumann G, Albrecht U (2005年1月). 「時計遺伝子Per2はグルタミン酸系に影響を与え、アルコール消費を調節する」 ( PDF) . Nat. Med . 11 (1): 35– 42. doi : 10.1038/nm1163 . PMID 15608650. S2CID 11106714 .  
21. Spanagel R, Rosenwasser AM, Schumann G, Sarkar DK (2005年8月). 「アルコール摂取と体内時計」. Alcohol. Clin. Exp. Res . 29 (8): 1550–7 . doi : 10.1097/01.alc.0000175074.70807.fd . PMID 16156052 . 
22. Griffin EA, Staknis D, Weitz CJ (1999年10月). 「哺乳類の概日時計におけるCRY1とCRY2の光非依存性役割」. Science . 286 (5440): 768–71 . doi : 10.1126/science.286.5440.768 . PMID 10531061 . 
23. Leloup JC, Goldbeter A (2003年6月). 「哺乳類の概日時計の詳細な計算モデルの構築に向けて」 . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 100 (12 ) : 7051–6 . Bibcode : 2003PNAS..100.7051L . doi : 10.1073/pnas.1132112100 . PMC 165828. PMID 12775757 .  
24. Vielhaber E, Eide E, Rivers A, Gao ZH, Virshup DM (2000年7月). 「概日リズム調節因子mPER1の核移行は哺乳類カゼインキナーゼIイプシロンによって制御される」 . Molecular Cell Biology . 20 (13): 4888–99 . doi : 10.1128/MCB.20.13.4888-4899.2000 . PMC 85940. PMID 10848614 .  
25. Vanselow K, Vanselow JT, Westermark PO, Reischl S, Maier B, Korte T, Herrmann A, Herzel H, Schlosser A, Kramer A (2006年10月). 「PER2リン酸化の異なる影響：ヒト家族性睡眠相前進症候群（FASPS）の分子基盤」 . Genes Dev . 20 (19): 2660–72 . doi : 10.1101/gad.397006 . PMC 1578693. PMID 16983144 .  

外部リンク

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER1+タンパク質、+ヒト
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER2+タンパク質、+ヒト
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表（MeSH）におけるPER3+タンパク質、+ヒト
• Brody TB. 「遺伝子：期間」 .インタラクティブフライ、ショウジョウバエ. 発生生物学会.
• 「遺伝子レポート: Dmel\per」。フライベース。フライベース.org。

「 https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Period_(gene)&oldid=1323634984」より取得