エストロゲン受容体

エストロゲン受容体 1 (ER-アルファ)
ERαのリガンド結合領域の二量体（3erdに基づくPDBレンダリング）。
識別子
シンボルESR1
代替記号ER-α、NR3A1
NCBI遺伝子2099
HGNC3467
オミム133430
PDB1ERE
参照シーケンスNM_000125
ユニプロットP03372
その他のデータ
軌跡第6章 q24-q27
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構造スイスモデル
ドメインインタープロ
エストロゲン受容体2（ER-β）
ERβのリガンド結合領域の二量体（1u3sに基づくPDBレンダリング）。
識別子
シンボルESR2
代替記号ER-β、NR3A2
NCBI遺伝子2100
HGNC3468
オミム601663
PDB1QKM
参照シーケンスNM_001040275
ユニプロットQ92731
その他のデータ
軌跡第14章 問 21-問22
検索する
構造スイスモデル
ドメインインタープロ

エストロゲン受容体（ER）は、細胞内に存在するタンパク質で、ホルモンであるエストロゲン（ 17β-エストラジオール）の受容体として機能する。 [1] ERには主に2つのクラスがある。1つは細胞内エストロゲン受容体、すなわちERαとERβで、核内受容体ファミリーに属する。もう1つは膜エストロゲン受容体（mER）で、GPER（GPR30）、ER-X、G q -mERなどがあり、これらは主にGタンパク質共役受容体である。本稿では、核内エストロゲン受容体（ERαとERβ）に焦点を当てる。

エストロゲンによって活性化されると、細胞内ERは核に移行し、特定のDNA配列に結合します。DNA結合性転写因子として、ERは様々な遺伝子の活性を制御します。しかし、ERはDNA結合能とは独立した機能も発揮します。[2]これらの非ゲノム的作用は、細胞におけるエストロゲンシグナル伝達の多様な効果に寄与しています。

エストロゲン受容体（ER）は、性ステロイドのホルモン受容体であるステロイドホルモン受容体ファミリーに属します。アンドロゲン受容体（AR）やプロゲステロン受容体（PR）とともに、ERは性成熟と妊娠の調節において重要な役割を果たします。これらの受容体は、それぞれのホルモンの作用を媒介し、生殖機能と二次性徴の発達と維持に貢献します。

遺伝子

ヒトでは、エストロゲン受容体の 2 つの形態は、それぞれ6 番目と 14 番目の染色体(6q25.1 と 14q23.2) 上の異なる遺伝子ESR1とESR2によってコード化されています。

構造

リガンド非依存性調節に関与する既知のリン酸化部位の一部を含む ERα および ERβ のドメイン構造。
エストロゲン受容体
αN末端AF1ドメイン
識別子
シンボルオエスト・レセップ
ファムPF02159
インタープロIPR001292
SCOP21hcp / スコープ / SUPFAM
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要
エストロゲンおよびエストロゲン関連受容体のC末端ドメイン
識別子
シンボルESR1_C
ファムPF12743
利用可能なタンパク質構造:
ファム  構造 / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBサム構造の概要

エストロゲン受容体には2つの異なる形態があり、通常はαとβと呼ばれ、それぞれ別の遺伝子（それぞれESR1とESR2）によってコードされています。ホルモン活性化エストロゲン受容体は二量体を形成し、2つの形態は多くの細胞型で共発現するため、受容体はERα（αα）またはERβ（ββ）ホモ二量体、あるいはERαβ（αβ）ヘテロ二量体を形成する可能性があります。[3]エストロゲン受容体αとβは全体的に有意な配列相同性を示し、どちらもA/BからFまで指定された5つのドメインで構成されています（N末端からC末端の順に列挙。アミノ酸配列番号はヒトERを参照）。[要出典]

N末端A/Bドメインは、結合したリガンド（例：エストロゲンホルモン）が存在しない場合でも遺伝子転写を活性化することができます。この領域はリガンドなしでも遺伝子転写を活性化できますが、その活性化はEドメインによる活性化に比べて弱く、より選択的です。CドメインはDNA結合ドメインとも呼ばれ、DNA中のエストロゲン応答配列に結合します。Dドメインは、CドメインとEドメインを連結するヒンジ領域です。Eドメインには、リガンド結合キャビティに加え、コアクチベータータンパク質とコリプレッサータンパク質の結合部位が含まれています。Eドメインは、結合したリガンドが存在する場合、遺伝子転写を活性化することができます。C末端Fドメインの機能は完全には解明されておらず、長さも一定ではありません。[要出典]

選択的RNAスプライシングにより、複数のERアイソフォームが存在することが知られています。少なくとも3つのERαアイソフォームと5つのERβアイソフォームが同定されています。ERβアイソフォーム受容体サブタイプは、59kDaの機能的なERβ1受容体とのヘテロ二量体を形成する場合にのみ転写を活性化できます。ERβ3受容体は精巣で高濃度に検出されました。他の2つのERαアイソフォームは、36kDaと46kDaです。[4] [5]

ERγ受容体は魚類にのみ存在し、ヒトには存在しない。[6]

組織分布

どちらのERも様々な組織型で広く発現しているが、その発現パターンにはいくつかの顕著な違いがある。[7]

ERは非結合状態では細胞質受容体であると考えられていますが、可視化研究により、ERのごく一部のみが細胞質内に存在し、大部分のERは恒常的に核内に存在していることが示されています。[11] 「ERα」一次転写産物は、機能不明な複数の選択的スプライシング変異体を生じます。[12]

シグナル伝達

エストロゲンはステロイドホルモンであるため、脂溶性の性質により細胞のリン脂質膜を容易に透過します。その結果、エストロゲン受容体は細胞内に存在し、エストロゲンと相互作用するために必ずしも膜結合型である必要はありません。[13]しかし、細胞内型と膜結合型の両方のエストロゲン受容体が存在し、それぞれがエストロゲンに対する異なる細胞応答を媒介します。[14]

ゲノム

ホルモンが存在しない状態では、エストロゲン受容体は主に細胞質に局在します。[15]ホルモンの結合は一連の反応を引き起こし、まず受容体が細胞質から核へと移動します。次に受容体の二量体化が起こり、2つの受容体分子が結合します。最終的に、受容体二量体はホルモン応答配列と呼ばれる特定のDNA配列に結合し、遺伝子調節プロセスが開始されます。

DNA/受容体複合体は、下流DNAをmRNA、そして最終的にはタンパク質に転写する役割を担う他のタンパク質をリクルートし、細胞機能の変化をもたらします。 [15]エストロゲン受容体も細胞核内に存在し、両方のエストロゲン受容体サブタイプ（ERαとERβ）はDNA結合ドメインを有し、タンパク質産生を制御する転写因子として機能します。[16]

この受容体は、PELP-1を含むいくつかの共活性化因子を介して、活性化タンパク質1やSp-1などの転写因子と相互作用し、転写を促進する。[15]腫瘍抑制キナーゼLKB1は、細胞核内のERαに直接結合して共活性化し、ERα応答性遺伝子のプロモーターにリクルートする。LKB1の触媒活性は、触媒能を欠くLKB1変異体と比較して、ERαの転写活性化を促進する。[17]エストロゲン受容体αのヒンジ領域のリジン残基がp300によって直接アセチル化されることで、転写活性化とホルモン感受性が調節される。[18]

非ゲノム

核エストロゲン受容体は細胞表面膜と結合し、細胞がエストロゲンにさらされると急速に活性化される。[19] [20]

一部のERは、 caveolin-1に結合し、 Gタンパク質、ストリアチン、受容体型チロシンキナーゼ（EGFRやIGF-1など）、非受容体型チロシンキナーゼ（Srcなど）と複合体を形成することで細胞膜と相互作用する。[2] [19]ストリアチンに関連する膜結合型ERは、Ca2 +と一酸化窒素（NO）のレベルを上昇させることができる。[21]受容体型チロシンキナーゼとの相互作用は、ミトゲン活性化プロテインキナーゼ（MAPK/ERK）およびホスホイノシチド3キナーゼ（Pl3K/ AKT ）経路を介して核へのシグナル伝達を誘発する。[22]

グリコーゲン合成酵素キナーゼ3 （GSK）-3βは、核ERαのセリン118のリン酸化を阻害することで、核ER転写を阻害します。PI3K/AKT経路とMAPK/ERK経路はGSK-3βをリン酸化することでその阻害効果を解除することができ、後者の経路はrskを介して作用します。

17β-エストラジオールはGタンパク質共役受容体 GPR30を活性化することが示されている。[23]しかし、この受容体の細胞内局在と正確な役割については依然として議論の余地がある。[24]

臨床的意義

ノルバデックス（タモキシフェン）20mg
アリミデックス（アナストロゾール）1mg

癌

エストロゲン受容体は乳がん症例の約70%で過剰発現しており、「 ER陽性」と呼ばれます。これらの組織では、免疫組織化学染色や放射性リガンド結合アッセイ（これらの受容体タンパク質を定量する）を用いて、その存在が証明されます。これが腫瘍形成を引き起こす理由については2つの仮説が提唱されており、入手可能なエビデンスは、両方のメカニズムが関与していることを示唆しています。

  • まず、エストロゲンが ER に結合すると乳腺細胞の増殖が刺激され、その結果、細胞分裂とDNA 複製が増加し、突然変異につながります。
  • 第二に、エストロゲン代謝により遺伝毒性廃棄物が生成されます。

どちらのプロセスも細胞周期、アポトーシス、DNA修復の阻害につながり、腫瘍形成のリスクを高めます。ERαはより分化した腫瘍と確実に関連していますが、ERβの関与を示す証拠については議論があります。ESR1遺伝子には様々なバージョン（一塩基多型）が同定されており、それぞれ乳がん発症リスクが異なります。[25]

エストロゲンと、ニューイングランド・ニュークリア社とウィットリフ社によって開発された標準化されたER検査[ 26]は、乳がん、卵巣がん、大腸がん、前立腺がん、子宮内膜がんにも関与していることが示唆されています。進行大腸がんは、大腸組織における主要なERであるERβの喪失と関連しており、大腸がんはERβ特異的アゴニストで治療されます[27] 。

乳がんの内分泌療法には、乳房組織でER拮抗薬として作用するタモキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMS）や、アナストロゾールなどのアロマターゼ阻害剤が使用されます。ERの状態は、乳がん病変のタモキシフェンおよびアロマターゼ阻害剤に対する感受性を決定するために使用されます。[28] 別のSERMであるラロキシフェンは、乳がんを発症するリスクが高いと判断された女性の予防化学療法として使用されています。[29]完全拮抗薬として作用する 別の化学療法用抗エストロゲンであるICI 182,780（ファソロデックス）も、エストロゲン受容体の分解を促進します。

しかし、内分泌療法に対する新規耐性は、タモキシフェンなどの競合阻害剤の有効性を損ないます。アロマターゼ阻害剤によるホルモン除去も効果がありません。[30]大規模並列ゲノムシークエンシングにより、 ESR1には耐性のドライバーとなる点変異が共通して存在し、結合リガンドなしでERαのアゴニスト構造を促進することが明らかになりました。このような恒常的なエストロゲン非依存性活性は、 ESR1のリガンド結合ドメインにおけるD538G変異やY537S/C/N変異などの特定の変異によって駆動され、ホルモン刺激なしに細胞増殖と腫瘍の進行を促進します。[31]

閉経

閉経後女性におけるエストロゲンの代謝効果は、エストロゲン受容体β（ER-β）の遺伝子多型と関連していることが報告されている。[32]

エージング

雌マウスを用いた研究では、加齢に伴い視床下部視索前野におけるエストロゲン受容体αの減少が示されています。生涯の大部分においてカロリー制限食を与えられた雌マウスは、カロリー制限を受けなかった雌マウスと比較して、視索前野視床下部におけるERαのレベルを高く維持していました。[8]

肥満

脂肪蓄積の調節におけるエストロゲンの重要性を劇的に実証したのは、機能的なアロマターゼ遺伝子を欠損するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウスです。これらのマウスはエストロゲンレベルが非常に低く、肥満を示します。[33]卵胞刺激ホルモン受容体を欠損したエストロゲン欠乏雌マウスでも肥満が観察されました。[34]低エストロゲンが肥満増加に及ぼす影響は、エストロゲン受容体αと関連付けられています。[35]

その他の治療目的のSERM

SERMは子宮筋腫[36]や子宮内膜症[37]の治療にも研究されています。子宮筋腫の治療（筋腫のサイズの縮小やその他の臨床結果の改善）におけるSERMの使用を支持する証拠は決定的ではなく、さらなる研究が必要です。[36] SERMが子宮内膜症の治療に効果的かどうかも明らかではありません。[37]

エストロゲン不応性症候群

エストロゲン不応症はまれなインターセックスの状態で、5 例が報告されており、エストロゲン受容体が機能しません。表現型では、広範な男性化がみられます。アンドロゲン不応症とは異なり、EIS では表現型の性転換は起こりません。非常にまれで、AIS や副腎過形成の形態に類似しています。AIS が一般的で、EIS が非常にまれな理由は、XX AIS では不妊症にならず、したがって母性遺伝の可能性があるのに対し、EIS では核型に関係なく常に不妊症となるためです。EISでは内分泌系との負のフィードバック ループも発生し、 EIS の人の生殖腺では著しく高いレベルのエストロゲンが生成されますが (XY で 119～272 pg/mL、XX で 750～3,500 pg/mL、平均レベルを参照)、女性化効果は発生しません。[38] [39]

リガンド

アゴニスト

混合型（アゴニストとアンタゴニストの作用機序）

敵対者

親和性

エストロゲン受容体リガンドのERαおよびERβに対する親和性
リガンドその他の名前相対結合親和性（RBA、％）a絶対結合親和性（K i、nM）aアクション
ERαERβERαERβ
エストラジオールE2; 17β-エストラジオール1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)エストロゲン
エストロンE1; 17-ケトエストラジオール16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)エストロゲン
エストリオールE3; 16α-OH-17β-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)エストロゲン
エステトロールE4; 15α,16α-ジ-OH-17β-E24.03.04.919エストロゲン
アルファトラジオール17α-エストラジオール20.5（7～80.1）8.195 (2–42)0.2～0.520.43～1.2代謝物
16-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17β-エストラジオール7.795 (4.94–63)50??代謝物
17-エピエストリオール16α-ヒドロキシ-17α-エストラジオール55.45 (29–103)79～80??代謝物
16,17-エピエストリオール16β-ヒドロキシ-17α-エストラジオール1.013??代謝物
2-ヒドロキシエストラジオール2-OH-E222 (7–81)11～352.51.3代謝物
2-メトキシエストラジオール2-MeO-E20.0027～2.01.0??代謝物
4-ヒドロキシエストラジオール4-OH-E213 (8–70)7～561.01.9代謝物
4-メトキシエストラジオール4-MeO-E22.01.0??代謝物
2-ヒドロキシエストロン2-OH-E12.0～4.00.2～0.4??代謝物
2-メトキシエストロン2-MeO-E1<0.001～<1<1??代謝物
4-ヒドロキシエストロン4-OH-E11.0～2.01.0??代謝物
4-メトキシエストロン4-MeO-E1<1<1??代謝物
16α-ヒドロキシエストロン16α-OH-E1; 17-ケトエストリオール2.0～6.535??代謝物
2-ヒドロキシエストリオール2-OH-E32.01.0??代謝物
4-メトキシエストリオール4-MeO-E31.01.0??代謝物
エストラジオール硫酸塩E2S; エストラジオール3硫酸塩<1<1??代謝物
エストラジオール二硫酸塩エストラジオール3,17β-二硫酸塩0.0004???代謝物
エストラジオール3-グルクロン酸抱合体E2-3G0.0079???代謝物
エストラジオール17β-グルクロニドE2-17G0.0015???代謝物
エストラジオール3-グルコ-17β-硫酸塩E2-3G-17S0.0001???代謝物
エストロン硫酸塩E1S; エストロン3硫酸塩<1<1>10>10代謝物
安息香酸エストラジオールEB; エストラジオール3-ベンゾエート10???エストロゲン
エストラジオール17β-ベンゾエートE2-17B11.332.6??エストロゲン
エストロンメチルエーテルエストロン3-メチルエーテル0.145???エストロゲン
ent -エストラジオール1-エストラジオール1.31～12.349.44～80.07??エストロゲン
エキリン7-デヒドロエストロン13 (4.0–28.9)13.0～490.790.36エストロゲン
エキレニン6,8-ジデヒドロエストロン2.0～157.0～200.640.62エストロゲン
17β-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17β-エストラジオール7.9～1137.9～1080.090.17エストロゲン
17α-ジヒドロエキリン7-デヒドロ-17α-エストラジオール18.6 (18～41)14～320.240.57エストロゲン
17β-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17β-エストラジオール35～68歳90～1000.150.20エストロゲン
17α-ジヒドロエキレニン6,8-ジデヒドロ-17α-エストラジオール20490.500.37エストロゲン
Δ8-エストラジオール​8,9-デヒドロ-17β-エストラジオール68720.150.25エストロゲン
Δ 8 -エストロン8,9-デヒドロエストロン19320.520.57エストロゲン
エチニルエストラジオールEE; 17α-エチニル-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02～0.050.29～0.81エストロゲン
メストラノールEE 3-メチルエーテル?2.5??エストロゲン
モキセストロールRU-2858; 11β-メトキシ-EE35～435～200.52.6エストロゲン
メチルエストラジオール17α-メチル-17β-エストラジオール7044??エストロゲン
ジエチルスチルベストロールDES; スティルベストロール129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05エストロゲン
ヘキセストロールジヒドロジエチルスチルベストロール153.6 (31–302)60～2340.060.06エストロゲン
ジエネストロールデヒドロスチルベストロール37 (20.4–223)56～4040.050.03エストロゲン
ベンゼストロール（B2）–114???エストロゲン
クロロトリアニセンタセ1.74?15時30分?エストロゲン
トリフェニルエチレンTPE0.074???エストロゲン
トリフェニルブロモエチレンTPBE2.69???エストロゲン
タモキシフェンICI-46,4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4～9.692.5SERM
アフィモキシフェン4-ヒドロキシタモキシフェン; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04～4.8SERM
トレミフェン4-クロロタモキシフェン; 4-CT??7.14～20.315.4SERM
クロミフェンMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
シクロフェニルF-6066; セクソビッド151～152243??SERM
ナフォキシジンU-11,000A30.9～44160.30.8SERM
ラロキシフェン–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188～0.5220.2SERM
アルゾキシフェンLY-353,381??0.179?SERM
ラソフォキシフェンCP-336,15610.2–16619.00.229?SERM
オルメロキシフェンセントクロマン??0.313?SERM
レボルメロキシフェン6720-CDRI; NNC-460,0201.551.88??SERM
オスペミフェンデアミノヒドロキシトレミフェン0.82～2.630.59～1.22??SERM
バゼドキシフェン–??0.053?SERM
エタクスティルGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164,384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08抗エストロゲン
フルベストラントICI-182,78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3抗エストロゲン
プロピルピラゾールトリオールパワーポイント49 (10.0–89.1)0.120.4092.8ERαアゴニスト
16α-LE216α-ラクトン-17β-エストラジオール14.6–570.0890.27131ERαアゴニスト
16α-ヨード-E216α-ヨード-17β-エストラジオール30.22.30??ERαアゴニスト
メチルピペリジノピラゾールMPP110.05??ERα拮抗薬
ジアリールプロピオニトリルDPN0.12～0.256.6～1832.41.7ERβアゴニスト
8β-VE28β-ビニル-17β-エストラジオール0.3522.0～8312.90.50ERβアゴニスト
プリナベレルERB-041; WAY-202,0410.2767～72??ERβアゴニスト
ERB-196WAY-202,196?180??ERβアゴニスト
エルテベレルセルバ-1; LY-500,307??2.680.19ERβアゴニスト
セルバ2–??14.51.54ERβアゴニスト
クメストロール–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14～80.00.07～27.0ゼノエストロゲン
ゲニステイン–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6～1260.3～12.8ゼノエストロゲン
エクオール–0.2～0.2870.85 (0.10–2.85)??ゼノエストロゲン
ダイゼイン–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3ゼノエストロゲン
ビオカニンA–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9ゼノエストロゲン
ケンフェロール–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??ゼノエストロゲン
ナリンゲニン–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??ゼノエストロゲン
8-プレニルナリンゲニン8-PN4.4???ゼノエストロゲン
ケルセチン–<0.001～0.010.002～0.040??ゼノエストロゲン
イプリフラボン–<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ミロエストロール–0.39???ゼノエストロゲン
デオキシミロエストロール–2.0???ゼノエストロゲン
β-シトステロール–<0.001～0.0875<0.001～0.016??ゼノエストロゲン
レスベラトロール–<0.001～0.0032???ゼノエストロゲン
α-ゼアラレノール–48 (13–52.5)???ゼノエストロゲン
β-ゼアラレノール–0.6 (0.032–13)???ゼノエストロゲン
ゼラノールα-ゼアララノール48～111???ゼノエストロゲン
タレラノールβ-ゼアララノール16 (13–17.8)140.80.9ゼノエストロゲン
ゼアラレノン禅7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??ゼノエストロゲン
ゼアララノンザン0.51???ゼノエストロゲン
ビスフェノールABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535ゼノエストロゲン
エンドスルファンEDS<0.001～<0.01<0.01??ゼノエストロゲン
ケポネクロルデコン0.0069～0.2???ゼノエストロゲン
o,p' -DDT–0.0073～0.4???ゼノエストロゲン
p,p' -DDT–0.03???ゼノエストロゲン
メトキシクロルp,p'-ジメトキシ-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01～0.13??ゼノエストロゲン
HPTEヒドロキシクロール; p,p' -OH-DDT1.2～1.7???ゼノエストロゲン
テストステロンT; 4-アンドロステノロン<0.0001～<0.01<0.002～0.040>5000>5000アンドロゲン
ジヒドロテストステロンDHT; 5α-アンドロスタノロン0.01 (<0.001–0.05)0.0059～0.17221–>500073–1688アンドロゲン
ナンドロロン19-ノルテストステロン; 19-NT0.010.2376553アンドロゲン
デヒドロエピアンドロステロンDHEA; プラステロン0.038 (<0.001–0.04)0.019～0.07245–1053163～515アンドロゲン
5-アンドロステンジオールA5; アンドロステンジオール6173.60.9アンドロゲン
4-アンドロステンジオール–0.50.62319アンドロゲン
4-アンドロステンジオンA4; アンドロステンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
3α-アンドロスタンジオール3α-アジオール0.070.326048アンドロゲン
3β-アンドロスタンジオール3β-アジオール3762アンドロゲン
アンドロスタンジオン5α-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
エチオコラネジオン5β-アンドロスタンジオン<0.01<0.01>10000>10000アンドロゲン
メチルテストステロン17α-メチルテストステロン<0.0001???アンドロゲン
エチニル-3α-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3α-アジオール4.0<0.07??エストロゲン
エチニル-3β-アンドロスタンジオール17α-エチニル-3β-アジオール505.6??エストロゲン
プロゲステロンP4; 4-プレグネジオン<0.001～0.6<0.001～0.010??プロゲストーゲン
ノルエチステロンNET; 17α-エチニル-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084プロゲストーゲン
ノルエチノドレル5(10)-ノルエチステロン0.5 (0.3–0.7)<0.1～0.221453プロゲストーゲン
チボロン7α-メチルノルエチノドレル0.5 (0.45–2.0)0.2～0.076??プロゲストーゲン
Δ4-チボロン​7α-メチルノルエチステロン0.069～<0.10.027～<0.1??プロゲストーゲン
3α-ヒドロキシチボロン–2.5 (1.06–5.0)0.6～0.8??プロゲストーゲン
3β-ヒドロキシチボロン–1.6 (0.75–1.9)0.070～0.1??プロゲストーゲン
脚注： a = (1)結合親和性の値は、利用可能な値に応じて、「中央値（範囲）」（# (#–#)）、「範囲」 (#–#)、または「値」 (#) の形式で表されます。範囲内の値の全セットはWikiコードに記載されています。(2) 結合親和性は、標識エストラジオールとヒトERαおよびERβタンパク質を用いた様々なin vitro系における置換試験によって決定されました（Kuiper et al. (1997) のERβ値はラットERβです）。出典：テンプレートページを参照してください。

結合と機能選択性

ERのヘリックス12ドメインは、コアクチベーターやコリプレッサーとの相互作用、ひいてはリガンドのそれぞれのアゴニスト効果やアンタゴニスト効果を決定する上で重要な役割を果たしている。[40] [41]

リガンドによって、エストロゲン受容体のアルファおよびベータアイソフォームに対する親和性が異なる場合があります。

サブタイプ選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、受容体のαサブタイプまたはβサブタイプのいずれかに優先的に結合します。さらに、異なるエストロゲン受容体の組み合わせは、様々なリガンドに対して異なる反応を示す可能性があり、組織選択的なアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用につながる可能性があります。[43] αサブタイプとβサブタイプの濃度比は、特定の疾患において重要な役割を果たすことが示唆されています。[44]

選択的エストロゲン受容体モジュレーターの概念は、転写コア クチベーターやコリプレッサーなどのさまざまなタンパク質とERの相互作用を促進する能力に基づいています。さらに、コアクチベーターとコリプレッサータンパク質の比率は組織によって異なります。[45] 結果として、同じリガンドが、ある組織（コアクチベーターが優勢）ではアゴニストとなり、他の組織（コリプレッサーが優勢）ではアンタゴニストとなる可能性があります。例えば、タモキシフェンは乳房ではアンタゴニストであるため、乳がんの治療薬として使用されます[25]が、骨ではERアゴニスト（それによって骨粗鬆症を予防する）、子宮内膜では部分アゴニスト（子宮がんのリスクを高める）となります。

発見

エストロゲン受容体は、 1958年にシカゴ大学のエルウッド・V・ジェンセンによって初めて同定され、[46] [47]ジェンセンはラスカー賞を受賞しました。[48] 2番目のエストロゲン受容体（ERβ）の遺伝子は、1996年にカイパーらによって、縮重ERαプライマーを用いてラットの前立腺と卵巣で同定されました。[49]

参照

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