ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ

PPARG
利用可能な構造
PDBオーソログ検索: PDBe RCSB
識別子
別名PPARG、CIMT1、GLM1、NR1C3、PPARG1、PPARG2、PPARγ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、PPARG5
外部IDOMIM : 601487 ; MGI : 97747 ; HomoloGene : 7899 ; GeneCards : PPARG ; OMA : PPARG - オーソログ
相同遺伝子
種ヒトマウス
Entrez

5468

19016

アンサンブル

ENSG00000132170

ENSMUSG00000000440

ユニプロット

P37231

P37238

RefSeq (mRNA)

NM_001127330 NM_011146 NM_001308352 NM_001308354

RefSeq（タンパク質）

NP_001120802 NP_001295281 NP_001295283 NP_035276

場所（UCSC）3番目の文字: 12.29～12.43 Mb6番目の文字: 115.34～115.47 Mb
PubMed検索[ 3 ][ 4 ]
ウィキデータ
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ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPAR-γまたはPPARG）は、グリタゾン逆インスリン抵抗性受容体、またはNR1C3（核受容体サブファミリー1、グループC、メンバー3）としても知られ、ヒトではPPARG遺伝子によってコードされる転写因子として機能するII型核受容体である。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

組織分布

PPARGは主に脂肪組織、結腸、マクロファージに存在します。ヒトとマウスでは、PPARGの2つのアイソフォームが検出されます。PPAR-γ1（筋肉を除くほぼすべての組織に存在）とPPAR-γ2（主に脂肪組織と腸に存在）です。[ 8 ] [ 9 ]

遺伝子発現

この遺伝子は、核内受容体のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）サブファミリーのメンバーをコードしています。PPARはレチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体を形成し、これらのヘテロ二量体は様々な遺伝子の転写を制御します。PPARには、 PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γの3つのサブタイプが知られています。この遺伝子によってコードされるタンパク質はPPAR-γであり、脂肪細胞分化の調節因子です。 異なるアイソフォームをコードする選択的スプライシング転写バリアントが報告されています。[ 10 ]

PPARGの活性は、MEK/ERK経路を介したリン酸化によって制御されます。この修飾はPPARGの転写活性を低下させ、糖尿病遺伝子の変異を引き起こし、インスリン抵抗性を引き起こします。例えば、セリン112のリン酸化はPPARGの機能を阻害し、線維芽細胞の脂肪形成能を高めます。[ 11 ]

機能

PPARGは脂肪酸の貯蔵とグルコース代謝を制御します。PPARGによって活性化された遺伝子は、脂肪細胞による脂質の取り込みと脂肪形成を刺激します。PPARGノックアウトマウスは脂肪組織を欠いており、PPARGは脂肪細胞分化の主要な制御因子であることが証明されています。[ 12 ]

PPARGは、脂肪細胞への脂肪酸の蓄積を促進する（脂肪毒性を軽減する）、脂肪細胞からのアディポネクチンの放出を促進する、 FGF21を誘導する、[ 12 ]およびCD38酵素のアップレギュレーションを介してニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸の産生を促進することによって、インスリン感受性を高める。[ 13 ]

PPARGはマウスにおいて抗炎症性M2マクロファージの活性化を促進する。 [ 14 ]

アディポネクチンはPPAR-γとLXRα/βを活性化することでABCA1を介したコレステロール逆輸送を誘導する。[ 15 ]

多くの天然物質がPPARγと直接結合し、活性化します。これらの物質には、アラキドン酸などの様々な多価不飽和脂肪酸や、 5-ヒドロキシイコサテトラエン酸や5-オキソエイコサテトラエン酸ファミリーの特定のメンバー（例えば、5-オキソ-15( S )-HETEや5-オキソ-ETE、 15( S )-HETE、15( R )-HETE、15( S )-HpETEを含む15-ヒドロキシイコサテトラエン酸ファミリーなど）などのアラキドン酸代謝物、[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]植物性カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビノール（THC）、[ 19 ]その代謝物であるTHC-COOH、およびその合成類似体であるアジュレミック酸（AJA）が含まれます。[ 20 ]これらのリガンドや他のリガンドによるPPARガンマの活性化は、培養されたヒト乳がん、胃がん、肺がん、前立腺がんなどの癌細胞株の増殖を阻害する原因となっている可能性がある。[ 21 ] [ 22 ]

胚発生の過程で、PPARGはまず肩甲骨間の褐色脂肪組織で大量に発現する。[ 23 ] PPARGが枯渇すると、胎盤の血管異常により妊娠10.5日で胎児致死に至り、胎児血管の浸透がなくなり、母体の血管洞が拡張して破裂する。[ 24 ] PPARGの発現は妊娠8.5日という早い時期から胎盤で検出され、妊娠期間の残りを通して検出され、主にヒト胎盤の一次栄養芽細胞に局在する。[ 23 ] PPARGは栄養芽細胞組織の上皮分化に必要であり、これは胎盤の適切な血管新生に重要である。PPARGアゴニストは絨毛外細胞栄養芽細胞の浸潤を阻害する。PPARGは胎盤による脂肪滴の蓄積にも必要である。[ 11 ]

相互作用

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γは、以下のものと 相互作用することが示されています

研究

PPAR-γ作動薬は、高脂血症および高血糖の治療に使用されています。[ 35 ] [ 36 ]

糖尿病治療に使用される多くのインスリン抵抗性改善薬（特にチアゾリジン系薬剤）は、膵臓からのインスリン分泌を増加させることなく血清血糖値を低下させる手段として、PPARGを活性化します。PPARGの活性化は、肝臓のインスリン抵抗性よりも骨格筋のインスリン抵抗性に効果的です。 [ 37 ]

参照

参考文献

  1. ^ a b c GRCh38: Ensemblリリース89: ENSG00000132170 – Ensembl、2017年5月
  2. ^ a b c GRCm38: Ensemblリリース89: ENSMUSG00000000440 – Ensembl、2017年5月
  3. ^ 「ヒトPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  4. ^ 「マウスPubMedリファレンス：」。米国国立医学図書館、国立生物工学情報センター。
  5. ^ Greene ME, Blumberg B, McBride OW, Yi HF, Kronquist K, Kwan K, et al. (1995). 「ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ cDNAの単離：造血細胞における発現と染色体マッピング」 .遺伝子発現. 4 ( 4–5 ): 281–99 . PMC 6134382. PMID 7787419 .  
  6. ^ Elbrecht A, Chen Y, Cullinan CA, Hayes N, Leibowitz MD, Moller DE, Berger J (1996年7月). 「ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ1およびγ2の分子クローニング、発現および特性解析」.生化学および生物理学的研究通信. 224 (2): 431–7 . Bibcode : 1996BBRC..224..431E . doi : 10.1006/bbrc.1996.1044 . PMID 8702406 . 
  7. ^ Michalik L, Auwerx J, Berger JP, Chatterjee VK, Glass CK, Gonzalez FJ, 他 (2006年12月). 「国際薬理学連合. LXI. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体」 .薬理学レビュー. 58 (4): 726–41 . doi : 10.1124/pr.58.4.5 . PMID 17132851. S2CID 2240461 .  
  8. ^ Fajas L, Auboeuf D, Raspé E, Schoonjans K, Lefebvre AM, Saladin R, et al. (1997年7月). 「ヒトPPARgamma遺伝子の構成、プロモーター解析、および発現」 . The Journal of Biological Chemistry . 272 (30): 18779–89 . doi : 10.1074/jbc.272.30.18779 . PMID 9228052 . 
  9. ^ Park YK, Wang L, Giampietro A, Lai B, Lee JE, Ge K (2017年1月). 「脂肪形成における転写因子KLF4、Krox20、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの明確な役割」 .分子細胞生物学. 37 (2) e00554-16: 18779–89 . doi : 10.1128/MCB.00554-16 . PMC 5214852. PMID 27777310 .  
  10. ^ 「Entrez Gene：PPARGペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ」。
  11. ^ a b須脇直、増山英、増本亜、高本直、平松裕 (2007年4月)。「糖尿病性妊娠の胎盤におけるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマの発現と潜在的な役割」。プラセンタ。28 (4): 315–23 .土井: 10.1016/j.placenta.2006.04.002。PMID 16753211。 
  12. ^ a b Ahmadian M, Suh JM, Hah N, Liddle C, Atkins AR, Downes M, Evans RM (2013年5月). 「PPARγシグナル伝達と代謝：良い点、悪い点、そして未来」 . Nature Medicine . 19 (5): 557–66 . doi : 10.1038/nm.3159 . PMC 3870016. PMID 23652116 .  
  13. ^ Song EK, Lee YR, Kim YR, Yeom JH, Yoo CH, Kim HK, et al. (2012年12月). 「NAADPは脂肪細胞におけるインスリン刺激によるグルコース取り込みとPPARγによるインスリン感受性亢進を媒介する」 . Cell Reports . 2 (6): 1607–19 . doi : 10.1016/j.celrep.2012.10.018 . PMID 23177620 . 
  14. ^ a b Peluso I, Morabito G, Urban L, Ioannone F, Serafini M (2012年12月). 「アテローム性動脈硬化症の発症における酸化ストレス：LDLと酸化バーストの中心的役割」.内分泌・代謝・免疫疾患薬物ターゲット. 12 (4): 351–60 . doi : 10.2174/187153012803832602 . PMID 23061409 . 
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019年11月). 「コレステロール排出とHDL生成および代謝におけるアディポネクチンの役割」. Metabolism . 100 153953. doi : 10.1016/j.metabol.2019.153953 . PMID 31377319. S2CID 203413137 .  
  16. ^ Dreyer C, Keller H, Mahfoudi A, Laudet V, Krey G, Wahli W (1993). 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）の活性化を介した脂肪酸によるペルオキシソームβ酸化経路の正の制御」. Biology of the Cell . 77 (1): 67– 76. doi : 10.1016/s0248-4900(05) 80176-5 . PMID 8390886. S2CID 10746292 .  
  17. ^オフラハティ JT、ロジャース LC、パウミ CM、ハントガン RR、トーマス LR、クレイ CE、他。 (2005 年 10 月)。 「5-Oxo-ETE 類似体と癌細胞の増殖」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 脂質の分子および細胞生物学。1736 (3): 228–36 . doi : 10.1016/j.bbalip.2005.08.009。PMID 16154383。 
  18. ^ Naruhn S, Meissner W, Adhikary T, Kaddatz K, Klein T, Watzer B, et al. (2010年2月). 「15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体β/δの選択的作動薬である」. Molecular Pharmacology . 77 (2): 171– 84. doi : 10.1124/mol.109.060541 . PMID 19903832. S2CID 30996954 .  
  19. ^ O'Sullivan SE, Tarling EJ, Bennett AJ, Kendall DA, Randall MD (2005年11月). 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを介したデルタ9-テトラヒドロカンナビノールの新たな時間依存的血管作用」.生化学および生物理学的研究通信. 337 (3): 824–31 . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.09.121 . PMID 16213464 . 
  20. ^ Liu J, Li H, Burstein SH, Zurier RB, Chen JD (2003年5月). 「合成カンナビノイドアジュレミック酸によるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの活性化と結合」. Molecular Pharmacology . 63 (5): 983–92 . doi : 10.1124/mol.63.5.983 . PMID 12695526. S2CID 22671555 .  
  21. ^ Krishnan A, Nair SA, Pillai MR (2007年9月). 「がんにおけるPPARガンマの生物学：既存の欠損に関する批判的レビュー」Current Molecular Medicine 7 ( 6): 532–40 . doi : 10.2174/156652407781695765 . PMID 17896990 . 
  22. ^ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ (2021年5月). 「ヒト胃腺癌におけるHIF-1αおよびPPARγの関与による脂肪酸酸化のダウンレギュレーションとその臨床的意義」. Journal of Physiology and Biochemistry . 77 (2): 249– 260. doi : 10.1007/ s13105-021-00791-3 . PMID 33730333. S2CID 232300877 .  
  23. ^ a b Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, et al. (1999年10月). 「PPARγは胎盤、心臓、および脂肪組織の発達に必要である」 . Molecular Cell . 4 (4): 585–95 . doi : 10.1016/s1097-2765(00)80209-9 . PMID 10549290 . 
  24. ^シャイフ WT、バラク Y、サドフスキー Y (2006 年 4 月)。 「胎盤におけるPPARガンマの多面発現機能」。分子および細胞内分泌学。249 ( 1–2 ): 10–5 .土井: 10.1016/j.mce.2006.02.009。PMID 16574314。S2CID 54322301。  
  25. ^ Brendel C, Gelman L, Auwerx J (2002年6月). 「多タンパク質橋渡し因子-1（MBF-1）は脂質代謝を制御する核内受容体の補因子である」 .分子内分泌学. 16 (6): 1367–77 . doi : 10.1210/mend.16.6.0843 . PMID 12040021 . 
  26. ^ Berger J, Patel HV, Woods J, Hayes NS, Parent SA, Clemas J, et al. (2000年4月). 「PPARγ変異体はPPARシグナル伝達の優性負性阻害因子として機能し、核内に局在する」. Molecular and Cellular Endocrinology . 162 ( 1– 2): 57– 67. doi : 10.1016/S0303-7207(00 ) 00211-2 . PMID 10854698. S2CID 20343538 .  
  27. ^ Gampe RT, Montana VG, Lambert MH, Miller AB, Bledsoe RK, Milburn MV, et al. (2000年3月). 「PPARgamma/RXRalpha結晶構造の非対称性は、核内受容体におけるヘテロ二量体形成の分子基盤を明らかにする」 . Molecular Cell . 5 (3): 545– 55. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80448-7 . PMID 10882139 . 
  28. ^ a b c Fajas L, Egler V, Reiter R, Hansen J, Kristiansen K, Debril MB, et al. (2002年12月). 「網膜芽細胞腫-ヒストン脱アセチル化酵素3複合体はPPARγと脂肪細胞の分化を阻害する」 Developmental Cell . 3 (6): 903–10 . doi : 10.1016/S1534-5807(02)00360-X . PMID 12479814 . 
  29. ^ Franco PJ, Li G, Wei LN (2003年8月). 「核内受容体ジンクフィンガーDNA結合ドメインとヒストン脱アセチル化酵素の相互作用」. Molecular and Cellular Endocrinology . 206 ( 1–2 ): 1–12 . doi : 10.1016/S0303-7207(03)00254-5 . PMID 12943985. S2CID 19487189 .  
  30. ^ Heinlein CA, Ting HJ, Yeh S, Chang C (1999年6月). 「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γのリガンド増強コアクチベーターとしてのARA70の同定」 . The Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 16147–52 . doi : 10.1074/jbc.274.23.16147 . PMID 10347167 . 
  31. ^ Nishizawa H, Aomori K, Shimomura I, Takahashi M, Kuriyama H, Kishida K, et al. (2002年1月). 「小さなヘテロ二量体パートナーであるオーファン核内受容体は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの転写活性化を促進する」 . The Journal of Biological Chemistry . 277 (2): 1586–92 . doi : 10.1074/jbc.M104301200 . PMID 11696534 . 
  32. ^ Wallberg AE, Yamamura S, Malik S, Spiegelman BM, Roeder RG (2003年11月). 「p300を介したクロマチンリモデリングとTRAP/メディエーター機能の共活性化因子PGC-1αを介した協調」 . Molecular Cell . 12 (5): 1137–49 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00391-5 . PMID 14636573 . 
  33. ^ Puigserver P, Adelmant G, Wu Z, Fan M, Xu J, O'Malley B, Spiegelman BM (1999年11月). 「転写因子ドッキングによるPPARγコアクチベーター1の活性化」. Science . 286 (5443): 1368–71 . doi : 10.1126/science.286.5443.1368 . PMID 10558993 . 
  34. ^ Mittal S, Inamdar S, Acharya J, Pekhale K, Kalamkar S, Boppana R, Ghaskadbi S (2020年10月). 「miR-3666はPPARγを負に制御することで脂肪肝の発症を抑制する」. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids . 1865 (10) 158777. doi : 10.1016 / j.bbalip.2020.158777 . PMID 32755726. S2CID 221017099 .  
  35. ^ Lehrke M, Lazar MA (2005年12月). 「PPARgammaの多様な側面」 . レビュー. Cell . 123 (6): 993–9 . doi : 10.1016/j.cell.2005.11.026 . PMID 16360030. S2CID 18526710 .  
  36. ^ Kim JH, Song J, Park KW (2015年3月). 「代謝、免疫、そして癌における多面的因子ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARγ）の関与」. レビュー. Archives of Pharmacal Research . 38 (3): 302–12 . doi : 10.1007/s12272-015-0559-x . PMID 25579849. S2CID 12296573 .  
  37. ^ Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA (2006年5月). 「β細胞機能不全とインスリン抵抗性による耐糖能異常および空腹時血糖異常の病因への寄与」 . レビュー. Diabetes Care . 29 (5): 1130–9 . doi : 10.2337/dc05-2179 . PMID 16644654 . 

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